目前國內(nèi)越來越高比例的腫瘤患者都在進(jìn)行著或者將要進(jìn)行PD1免疫治療，但是耐藥的發(fā)生仍無可避免，我們目前對于免疫都了解不全，對于其耐藥更是有些混亂。藥物切換成為了我們的直接簡要的思路?；谀壳笆喾NPD1/PDL1藥物之間的獨立研發(fā)及作用機(jī)制或多或少存在不同，我們希望通過轉(zhuǎn)化藥物來實現(xiàn)再次獲益。這并不是空穴來風(fēng)的想法，小編也曾經(jīng)在CSCO上聽到一位專家通過K轉(zhuǎn)O轉(zhuǎn)T來實現(xiàn)黑色素瘤患者近3年的緩解。所以借著今年發(fā)表的這方面的文獻(xiàn)來觀望一下目前臨床對于該問題獲得的實踐性答案。

一項日本研究回顧性分析了肺癌患者在使用PD1單抗O藥（nivolumab，Opdivo）或K藥（pembrolizumab，Keytruda）耐藥后，換用PDL1單抗T藥（atezolizumab，Tecentriq）進(jìn)行治療的結(jié)果。共納入了18例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，病理類型包括腺癌、鱗癌、混合癌等，都無驅(qū)動基因突變，PDL1高表達(dá)（≥50%）的患者占了半數(shù)，ECOG體能評分≥2分患者占了38.9%。

18例患者既往用K/O藥的療效如下圖，K藥組的PDL1高表達(dá)患者占了85.7%，O藥則無，兩組PFS（無進(jìn)展生存期）為O藥7.7±6.6m、K藥5.6±4.7m，ORR（客觀有效率）為O藥50%、K藥42.9%。部分患者之前還用過化療。

這18例患者在K/O耐藥后使用T藥治療（有9例患者在PD1及PDL1治療之間穿插了化療），PFS為2.9±1.8個月，有效率（ORR）為0，疾病控制率（DCR）為38.9%。T藥后線治療效果不是特別滿意，但控制率尚可。

安全性方面，主要AE（不良反應(yīng)）為皮疹及發(fā)燒，T藥治療時新出現(xiàn)精神異常情況。

研究表明，NSCLC患者在PD1耐藥后換用PDL1治療的療效比較有限。不過本試驗為回顧性分析，樣本量也較小，還有待進(jìn)一步的大型研究去證實。對于PD1耐藥后切換PDL1治療，也有個案報道，以下展示。

患者，男，62歲，2005年8月被診斷出患有III期結(jié)腸癌。IHC病理切片顯示MSH-2和MSH-6缺失，為MSI-H型。術(shù)后接受了FOLFOX輔助化療，在2015年4月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，進(jìn)行了貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI的治療。又因肝臟疾病進(jìn)展，接著從2015年12月到2016年4月患者用伊立替康和西妥昔單抗治療，但肝臟和淋巴結(jié)相比之前進(jìn)展，并且出現(xiàn)新的腎積水。鑒于MSI-H/dMMR，于2016年6月至2017年2月，他開始使用K藥。在最初使用K藥的4個月，患者的CEA有下降，從影像學(xué)顯示患者處于PR狀態(tài)（部分緩解）。2016年11月開始，CEA持續(xù)上升，出現(xiàn)了血尿，檢查發(fā)現(xiàn)罹患了第二癌種----膀胱癌。

肝臟病變的PET /CT掃描圖像（從左到右）從2016年6月，2017年1月和2017年3月

鑒于T藥已被FDA批準(zhǔn)用于膀胱癌，于是患者于2017年3月，使用T藥治療，患者的CEA再次下降。

患者從2016年4月開始的CEA趨勢

當(dāng)然有人會問，后面怎么樣了？小編也很好奇，可惜文獻(xiàn)撰寫時患者還在治療。除了PD1耐藥后，除了直接切換成PDL1，其實更多用的治療手段是先穿插其他治療（比如化療），意在殺傷對PD1耐藥的腫瘤細(xì)胞群后，再去換一種PD1/PDL1藥物來挑戰(zhàn)，可能還會有效，臨床數(shù)據(jù)也不少，下面小編給大家展示。

日本一項研究回顧性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑戰(zhàn)的療效。這些患者既往都用過O藥后進(jìn)展，再使用K/O藥治療。結(jié)果顯示，ORR為27%，DCR為45%。中位PFS為2.7個月。

①研究發(fā)現(xiàn)，既往對O藥有效的5例患者，有4例在PD1在挑戰(zhàn)時都有療效，提示既往有效可能是再挑戰(zhàn)的獲益人群。

②另外，研究中既往O藥治療出現(xiàn)irAE（免疫相關(guān)不良反應(yīng)）患者中有67%（4/6）達(dá)到DCR，再挑戰(zhàn)的5例出現(xiàn)irAE患者中有60%（3/5）出現(xiàn)DCR，說明irAE可能也是PD1再挑戰(zhàn)的預(yù)測因素。

③此外，研究者還分析了患者PD1治療間隔時間與再挑戰(zhàn)療效的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再挑戰(zhàn)有效的患者兩次PD1治療的間隔時間更短，為1.6個月，無效的患者為4.7個月。這個結(jié)果可能與免疫治療的作用機(jī)制有關(guān)。

一項回顧性研究分析了12例NSCLC患者用O藥治療后再挑戰(zhàn)K藥的療效。有5例患者是PDL1高表達(dá)?；颊呤褂肙要的中位治療周期為12.5次，中位PFS為6.2m，ORR為58.3%，都因為進(jìn)展而停用O藥。

12例患者中，有8例在O藥及K藥治療之間還穿插了其他治療（化療為主）。12例患者的ORR為8.3%，DCR為41.6%，中位PFS為3.1m，K藥中位治療周期為3.5次。6例患者為PDL1高表達(dá)，DCR為50%。

法國一項研究分析了8例使用PD1（6例O藥，2例K藥）耐藥后再挑戰(zhàn)K藥的晚期黑色素瘤患者。這些患者在兩次用PD1之間都穿插了其他治療方案。兩次PD1治療的間隔時間為10.5個月。再挑戰(zhàn)K藥的ORR為12.5%，DCR為50%，每個患者的具體情況可見下圖。

從以上3個研究來看，就算穿插了其他方案后再挑戰(zhàn)PD1單藥的后線療效還是比較受限，雖然最好的ORR可到27%，但樣本量較少，療效有待商榷。單藥再挑戰(zhàn)療效有限，那么PD1耐藥后的另一方法就是通過聯(lián)合其他治療方案（如化療、放療、CTLA4）來增效，達(dá)到更可靠的療效，以下給大家列舉幾種聯(lián)合方案，供參考。

FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者“無效”，腫瘤直接增大（原發(fā)耐藥）或者先縮小后增大（繼發(fā)耐藥）。針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態(tài)不錯，決定繼續(xù)用PD-1藥；669例患者停止了PD-1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

• PD-1有效的患者，中位生存期高達(dá)32.5個月；

• PD-1無效后繼續(xù)用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；

• PD-1無效后徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。

文中未提及患者有無聯(lián)合放/化療，不過對于緩慢進(jìn)展或寡轉(zhuǎn)移的患者，確實可以繼續(xù)使用原治療藥物，同時加上如放療控制局部病灶，

在2016 ASCO會議上，報道了K藥治療140例惡黑患者的療效，其中70例有效，70例人無效，他們系統(tǒng)的分析了這70例無效患者中的43例的后續(xù)治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的O藥或者聯(lián)合CTLA-4抗體，或者繼續(xù)K藥聯(lián)合化療。結(jié)果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩(wěn)定無進(jìn)展，DCR達(dá)到45%。

聯(lián)合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。在這篇論文里，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。

聯(lián)合放療：有研究顯示，局部放療可以上調(diào)γ-IFN的表達(dá)，使得親代及耐藥腫瘤細(xì)胞MHC-1類分子表達(dá)增加，恢復(fù)親代和耐藥腫瘤細(xì)胞對抗PD-１抗體的治療反應(yīng)性，因此，放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究：A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無效不影響后續(xù)使用Yervoy。

PD1算是種新型藥，潛力巨大，但許多用法及機(jī)制都還沒琢磨透。PD1耐藥后若無基因突變一般只能轉(zhuǎn)歸化療，或者聯(lián)合放療、抗血管生成藥、化療來增效。PD1/PDL1序貫另一種PD1/PDL1的用法目前來看療效不是特別穩(wěn)定，使用方法還需進(jìn)一步探索?；蛟S，將來對于PD1的切換使用能研究出特異的預(yù)測因素，篩出獲益人群，形成PD1/PDL1無限交叉序貫的治療模式，可期待。