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PD1/PDL1是一種新型抗腫瘤治療，臨床上使用不過(guò)數(shù)年，一些藥物使用疑惑常困擾著大家。比如，大家最想知道的就是PD1/PDL1能不能在治療起效后就停藥？是否要像靶向藥一樣一直用到耐藥為止？如果停藥后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以再次用回PD1/PDL1嗎？針對(duì)這些問(wèn)題，小編先從目前幾個(gè)3期研究設(shè)計(jì)來(lái)看PD1/PDL1使用標(biāo)準(zhǔn)，再以2019ESMO大會(huì)的一個(gè)研究結(jié)果來(lái)進(jìn)行回答。  從肺癌研究設(shè)計(jì)來(lái)看：PD1/PDL1使用周期尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 肺癌是免疫治療布局較廣的腫瘤之一，臨床使用人數(shù)也較多，因此從肺癌PD1/PDL1的臨床研究設(shè)計(jì)中可以很大部分反映出免疫治療的使用時(shí)間，小編舉例四項(xiàng)研究： ①先從III期（局晚期）肺癌說(shuō)起，PACIFIC研究納入不可手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，在放化療穩(wěn)定控制疾病后，用PDL1單抗I藥（德瓦魯單抗，durvalumab）進(jìn)行鞏固治療，I藥的鞏固治療時(shí)間規(guī)定為1年。而國(guó)產(chǎn)PDL1單抗CS1001也做了類似PACIFIC的局晚期肺癌臨床試驗(yàn)，CS1001鞏固治療時(shí)間為兩年或直到醫(yī)生判斷無(wú)臨床獲益為止，兩個(gè)PDL1使用時(shí)間不同。 ②對(duì)于晚期NSCLC的一線治療，以Keynote-042研究為例，PD1單抗K藥（keytruda）治療時(shí)間為35周期，約2年左右時(shí)間。 ③再看看晚期NSCLC的二線治療，CheckMate078研究中PD1單抗O藥（納武利尤單抗，nivolumab）一直使用至腫瘤進(jìn)展或患者不耐受。這種用法有別于以上兩項(xiàng)研究。 ④最后舉一個(gè)廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的IMpower133研究，PDL1單抗T藥（阿特珠單抗）的維持治療時(shí)間是直到疾病進(jìn)展或無(wú)臨床獲益，未規(guī)定明顯時(shí)限。 綜上，免疫藥物的使用時(shí)長(zhǎng)目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)磚，K/O/I/T藥在肺癌研究設(shè)計(jì)中的用藥實(shí)現(xiàn)都有不同。整體來(lái)看，晚期NSCLC及SCLC的PD1/PDL1使用時(shí)間大致是2年或直至疾病進(jìn)展，也意味著患者選擇用免疫治療后，就得長(zhǎng)期用藥。我們都知道PD1/PDL1價(jià)格昂貴，大多在每個(gè)月數(shù)萬(wàn)元，長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)造成患者巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。另外，長(zhǎng)期用也有可能會(huì)增加副反應(yīng)，影響患者的日常生活。如果在PD1/PDL1治療有效后的某個(gè)時(shí)間段停藥（比如1年或2年）也可以帶來(lái)同樣的長(zhǎng)期治療獲益，那么提前暫停PD1/PDL1對(duì)患者來(lái)說(shuō)不失為一大好消息。 ESMO摘要中報(bào)道了一篇大樣本的相關(guān)研究結(jié)果，一起看看。 最大樣本量的免疫藥再挑戰(zhàn)研究結(jié)果公布：I藥在疾病進(jìn)展時(shí)再次使用仍有療效 ESMO摘要中（摘要號(hào)1175O），公布了I藥（德瓦魯單抗）1/2期實(shí)體瘤研究的后續(xù)再啟動(dòng)I藥的療效數(shù)據(jù)。該研究（NCT01693562）中，共有1022例晚期實(shí)體瘤患者使用I藥治療，其中有160例患者在I藥治療了1年未出現(xiàn)疾病進(jìn)展（DP）時(shí)，就停止使用I藥。 這些160例患者中有43.8%（70/160）后續(xù)疾病進(jìn)展后“再挑戰(zhàn)”（指既往用某種藥物治療有效，當(dāng)疾病再次進(jìn)展時(shí)再次嘗試該藥治療）I藥，他們既往第一次使用I藥的ORR（客觀有效率）為55.7%（包括5.7%完全緩解CR）。在停藥期間，無(wú)疾病進(jìn)展的中位時(shí)間達(dá)到了266天（近9個(gè)月）。 再挑戰(zhàn)I藥時(shí)，在66例可評(píng)估療效的患者中，ORR為11.4%，DCR（疾病控制率）為71.4%，22.9%為DP。中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為16.5個(gè)月，有47.1%患者的DCR≥24周。1年的PFS率為34.2%，各個(gè)癌種的PFS率結(jié)果相似。
這項(xiàng)研究也是目前支持PD1/PDL1單抗在中斷使用后，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)患者再挑戰(zhàn)PD1/PDL1的最大樣本量數(shù)據(jù)報(bào)道。研究結(jié)果回答了PDL1使用時(shí)長(zhǎng)的兩大問(wèn)題： ① 免疫治療有效后可以暫停用藥嗎？ 以上研究顯示，患者使用免疫治療1年時(shí)停止用藥，停藥后的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間可以達(dá)到266天，提示PDL1治療一旦有效，患者可持續(xù)獲益，即使停藥后療效也可以維持一段時(shí)間。 ② 疾病進(jìn)展時(shí)能不能“再挑戰(zhàn)”PD1/PDL1？ 既往用PDL1治療有效的患者，在停藥一段時(shí)間時(shí)疾病復(fù)發(fā)，再次用回免疫治療，是可以再次繼發(fā)機(jī)體抗腫瘤效果，達(dá)到較高的疾病控制率（71.4%）和持久的療效持續(xù)時(shí)間（16.5個(gè)月）。因此，以上研究支持I藥用于既往對(duì)它有效的腫瘤復(fù)發(fā)患者，PD1/PDL1再挑戰(zhàn)又多一有利證據(jù)。 總 結(jié) “再挑戰(zhàn)”是一種較新穎的用藥模式，在多項(xiàng)研究中也得到初步證實(shí)。這也很好理解，腫瘤異質(zhì)性大，每個(gè)患者的腫瘤特征不同，對(duì)不同藥物的療效有異，若某種藥可大幅減小腫瘤，說(shuō)明對(duì)該患者的治療敏感，后續(xù)進(jìn)展時(shí)由于腫瘤特征可能與既往相似，患者用回既往有效的藥物還會(huì)有效，這也是一種個(gè)體化治療的體現(xiàn)。部分研究提示再挑戰(zhàn)間隔時(shí)間越長(zhǎng)，療效會(huì)越好，當(dāng)然，這些還有待探討。 參考文獻(xiàn)： 2019 ESMO官網(wǎng)摘要  |
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