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PD1在各個癌種已用得風生水起，無需多介紹，今天重點講下樂伐替尼（Lenvima，樂衛(wèi)瑪）這個藥。日本衛(wèi)材公司研發(fā)這個多靶藥在經(jīng)典的REFLECT研究中成功打破索拉菲尼10年來在肝癌一線治療中的獨有地位，從此改變晚期肝癌患者的治療格局。不止于此，樂伐替尼在其他癌種也有許多亮眼的表現(xiàn)，已批準用于治療難治性甲狀腺癌、晚期腎癌和晚期肝癌。 如此強勢的好藥，若與PD1聯(lián)合起來一起用，療效之大值得期待。 近期，各種會議上就報出了K藥與樂伐替尼在各個癌種的給力數(shù)據(jù)。小編今天就給大家分享這種新聯(lián)藥方案在多癌種（肺癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、頭頸鱗癌）的美景。 該試驗為多中心、開放式Ib/II期的研究（NCT02501096），納入了21例晚期NSCLC患者，接受樂伐替尼20mg/天+K藥200mg/三周治療。納入患者中，14%為初治，有33%患者既往接受過一線治療，48%接受過2線治療， 5%經(jīng)三線以上治療。PD-L1表達情況為9名陽性（TPS≥1%），5名陰性（TPS＜1%），7名未知。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總有效率ORR為33.3%（包括1例完全緩解，6例部分緩解，），疾病控制率DCR為80.9%，中位PFS為7.4月。 3級不良反應(yīng)占了48%，4級不良反應(yīng)占5%，1名患者死于失血過多，總體安全性可管理。 小結(jié)：試驗中，K藥聯(lián)合樂伐替尼在晚期NSCLC后線治療（超過半數(shù)患者為2線以上治療）展現(xiàn)了強大療效，控制率達到80.9%之高，且療效無視PDL1表達情況，可作為多線失敗后的保底治療。就算是PDL1表達陽性，K藥單藥在各線的療效ORR也只有18.5%，PFS不過4.0個月，聯(lián)藥確實實現(xiàn)了1+1＞2的效應(yīng)。進一步的試驗數(shù)據(jù)將會在2019年美國臨床腫瘤免疫學(xué)(ASCO-SITC)會議上報道，同期待。 2018年ASCO大會上，報道了一項1b期樂伐替尼聯(lián)合K藥治療晚期肝癌的試驗結(jié)果。該研究納入了的患者（含初治及索拉菲尼耐藥）接受樂伐替尼（≥60kg為12mg，＜60kg為8mg）每日一次+Keytruda 200mg/3周治療，分為劑量遞增及擴大兩部分。試驗結(jié)果非常亮眼，總體ORR為42.3%（11/26），劑量擴大組（20例）中有效率ORR達到35%，控制率更是高達100%，創(chuàng)下滿分新高！而我們知道RELFECT研究中一線治療的24.1%，聯(lián)合K要的有效率似乎有所提升，前景光明。 中位PFS也達到了9.69個月，相比樂伐替尼單藥的7.4個月，確實更勝一籌。 不過聯(lián)藥的不良反應(yīng)也比較沉重，治療相關(guān)不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生率為100%，而3級以上AEs發(fā)生率占了54.2%。 小結(jié)：相比樂伐替尼單藥一線治療ORR24.1%、PFS7.4個月及K藥單藥2線ORR17%、PFS4.6個月，聯(lián)合方案成功提升了療效，但如何在保證有療效的情況下減小不良反應(yīng)是個待攻克的點。 該試驗為2018年ASCO上報道的Ib/II期研究。共納入30例晚期腎細胞癌（RCC）患者，其中40%為初治患者，入組后接受樂伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治療。研究者評估的有效率ORR為70%，控制率DCR96.7%，只有1例患者未見效！獨立評委會評估的ORR為66.7%，DCR為93.3%，中位PFS達到18個月。 重點來了！分層分析得出，療效不受PDL1表達影響，意思是PDL1陰性也能獲益！ 安全性方面，總AEs發(fā)生率為100%，3-4級AEs發(fā)生率為73.3%。安全性尚可控?；谄恋慕Y(jié)果，目前已展開樂伐替尼聯(lián)合治療晚期腎癌的全球多中心III期CLEAR試驗。 小結(jié)：回顧一下樂伐及PD1的單藥治療數(shù)據(jù)，樂伐替尼后線治療腎癌的ORR為27%，中位PFS 為7.4個月；而K藥單藥的一線ORR為38.2%，中位PFS為8.7個月。下表對比，樂伐替尼+K藥強強聯(lián)合可以將中位PFS延長了一倍以上，有效率也明顯提高。 2018年ASCO上報道了該試驗，為Ib/II期。納入了53例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，接受樂伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治療。 研究者評估的有效率ORR為39.6%，包括3例完全緩解（PR）。中位PFS為7.4個月。試驗還分析了患者的MSI及PDL1表達情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法的療效不受兩者指標的影響，即使是MSI及PDL1低表達仍有療效。
相比單藥治療，樂伐替尼既往ORR為21.8%，而K藥只有13%；中位PFS分別為5.4及1.8個月，聯(lián)合治療明顯更有優(yōu)勢。研究3級不良反應(yīng)發(fā)生率為59%，無4級不良反應(yīng)發(fā)生，耐受性良好。
2018ASCO上也報了頭頸鱗癌的研究結(jié)果，該1b/2期試驗納入了22例晚期頭頸鱗癌患者，其中86%患者既往接受過≥1線治療，接受樂伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治療。
ORR為40.9%，并且大部分患者都觀察到了腫瘤縮小（如下圖），療效與HPV感染無關(guān)。中位PFS為8.2個月。
相比之下，頭頸鱗癌K藥單藥的ORR只有15%-18%，中位PFS為2個月左右，聯(lián)合方案帶來了重大突破。
在即將開始的ASCO-SITC大會上，將會報道該1b/2期的臨床試驗結(jié)果，這里小編先給大家搶先看下摘要。試驗共納入了21例晚期黑色素瘤患者，38%的患者既往接受過其他治療。入組患者中中PDL1陽性占67%，陰性為19%。入組患者接受樂伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治療。
ORR為47.6%，包括1例完全緩解（CR）及9例部分緩解（PR）。相比于既往K藥單藥一線治療的ORR 21%-34%，新方案提高了不少的療效。DCR為85.7%！緩解持續(xù)時間（DOR）為12.5個月，中位PFS為7.6個月，12個月的PFS率為38.3%。3-4級AEs發(fā)生率為67%，62%患者下調(diào)藥物劑量。 同樣在即將開始的ASCO-SITC會議上，搶先看熱點摘要。這項1b/2期試驗納入了20例晚期尿路上皮癌患者。入組患者接受樂伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治療。其中PDL1+占了45%，陰性占了25%。有20%為初治患者，55%的患者既往經(jīng)1線治療，25%經(jīng)二線治療。
ORR為25%（1例PR及4例CR），DCR為70%。相比K藥單藥二線的有效率21%，略有提高。 中位PFS為5.5個月。3-4級AEs發(fā)生率為50%，1例致命。 |
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