一、疾病概述

    Prader-Willi綜合征(PWS)是一種罕見的遺傳性疾病，又稱肌張力低下一智能障礙一性腺發(fā)育滯后一肥胖綜合征，由Prader等^[1]于1956年首次報道。國外報道PWS發(fā)病率約為1/10 000～1/30 000^[2]，我國目前尚缺乏流行病學資料。PWS是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病^[3]，為父源染色體15q11.2～ql3區(qū)域印記基因功能缺陷所致，其主要遺傳類型包括：父源染色體15q11. 2～q13片段缺失(占65%～75g)、母源同源二倍體（占20%～30%）、印記中心微缺失及突 變（占1%～3%）^[2]。

二、臨床特征

    PWS 臨床表現(xiàn)復雜多樣，主要臨床特點包括嬰兒期肌張力低下、吸吮能力差、喂養(yǎng)困難、無生長加速、性腺發(fā)育不良，兒童期逐漸出現(xiàn)運動及認知發(fā)育落后、貪食引起肥胖、葡萄糖耐量異常及2型糖尿病、生長激素缺乏及成年身高受損、青春期發(fā)育延遲、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能低下等^[4]。中國 PWS患者與國際上普遍描述的以西方人群為主體的臨床表現(xiàn)不盡相同(詳見表1^[5])，中國PWS患兒在胎兒期活動減步，新生兒期均存在肌張力低下，嬰兒期喂養(yǎng)困難，但只有12. 9%的患者身材矮小， 54. 8%具有典型面容，35.5%表現(xiàn)出自我皮膚損傷^[6]。

   三、診斷

    1．臨床評分診斷

    目前’國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據(jù)Holm等^[7]于1993年捉出、Cassidy等于2012年修正后的標準：年齡<3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷

  2．分子遺傳診斷

  PWS確診需依據(jù)分子遺傳診斷，診斷方法包括染色體核型分析技術(shù)、熒光原位雜交(FISH)、微衛(wèi)星連鎖分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等^[9]。

四、鑒別診斷

  不同年齡段的PWS表現(xiàn)不一，需要按照就診年齡進行相應(yīng)鑒別^[5]：

  1．嬰兒期出現(xiàn)肌張力低下的鑒別診斷

  ①新生兒敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性異常如缺血缺氧性腦病。②各類神經(jīng)肌肉疾病，如先天性強直性肌營養(yǎng)不良1型、脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良、糖原累積癥2型等。③其他遺傳綜合征如Angleman綜合征、脆性x染色體綜合征等。

   2．兒童期出現(xiàn)肥胖和智力異常的鑒別診斷

    ①心理性疾病等所致繼發(fā)性肥胖。②伴有類似癥狀的遺傳綜合征如Rett綜合征、Albright遺傳性骨病、Cohen綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征、Urban-Roger綜合征、Camera綜合征、Vasquez綜合征等。③染色體缺失或重復類疾病如lp36、2q37.3、6q16.2、lOq26、3p25.3 - 26.2等。

五、治療

    PWS患兒需根據(jù)不同表型特征及內(nèi)分泌代謝紊亂情況進行有針對性的綜合治療^[2,5,5,8]，需耍內(nèi)分泌遺傳代謝、康復理療、心理疏導、營養(yǎng)管理、外科等多學科共同參與：

    (1)飲食行為與營養(yǎng)管理：貪食可引起肥胖、葡糖糖耐量異常及2型糖尿病等嚴重并發(fā)癥，早期飲食干預及長期營養(yǎng)監(jiān)測有助于改善患兒生活質(zhì)量、預防嚴重并發(fā)癥和延長壽命。飲食行為主要通過嚴格管理食物及控制飲食規(guī)律實現(xiàn)，目前尚無一種藥物可以有效控制食欲。胃減容手術(shù)能否用于PWS尚存爭議，考慮到手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高及手術(shù)后療效的不確定性，不推薦該手術(shù)為常規(guī)治療。

    (2)生長激素(GH)治療：PWS患兒早期使用重組GH治療，不僅有助于改善身高，還可以降低體脂率、提高肌肉質(zhì)量、調(diào)整血脂水平，以及獲得更好的運動強度和功能。建議在不存在GH使用禁忌證的情況下，宜早于2歲開始GH治療，推薦起始劑量為0.5 mg/(m2．d)，每3～6個月根據(jù)胰島素樣生長因子一1（IGF -1）水平（在同年齡同性別參考值的+1～+2標準差范圍內(nèi)）調(diào)整劑量，逐漸增加至1.0 mg/(m2．d)，每日總劑量不超過2.7 mg。GH治療可一直持續(xù)至成年期，推薦成年期的GH用量為0. 1～0.2 mg/d，監(jiān)測IGF -1水平維持在成年期同性別參考值的0～+2標準差范圍內(nèi)。

    (3)性腺友育：①隱睪：男性PWS患兒隱睪發(fā)生率近100%，對于遠端型隱睪可先使用人絨毛膜 促性腺激素(HCG)治療，推薦劑量12月齡內(nèi)HCG每次250 IU，1歲以上HCG每次500 IU，每周肌注2次，共6周，療效不佳時應(yīng)盡快考慮手術(shù)治療。合適的手術(shù)時機為2歲以內(nèi)，近端型隱睪則推薦盡早手術(shù)治療為宜。②青春期性激素替代治療：性激素替代治療可誘導、促進或維持青春發(fā)育，還對骨骼正常發(fā)育、肌肉量的增加有積極意義，但男性患兒雄激素替代可能產(chǎn)生行為問題，女性患兒雌激素替代治療可能產(chǎn)生月經(jīng)相關(guān)衛(wèi)生問題，因此目前該治療尚存在較大爭議，確定實施治療前需與監(jiān)護人充分討論利弊。③性早熟：PWS患兒中約1526～30%可能出現(xiàn)腎上腺功能早現(xiàn)，約4%可能出現(xiàn)真性性早熟。此類患兒青春發(fā)育并非持續(xù)性，隨時可能自發(fā)停滯，故不推薦使用促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRHa)進行治療。④生育：目前暫無PWS男性患者生育的報道，有報道4例PWS女性患者成功生育，其中2例生育Angleman綜合征患兒，2例生育正常兒童。建議PWS女性有性行為者實施避孕措施，有生育需求者應(yīng)其進行遺傳咨詢。   

    (4)甲狀腺功能減退：PWS患兒20%～30%存在甲狀腺功能減退，建議出生后前3個月應(yīng)完成甲狀腺功能檢查，此后每年進行監(jiān)測。出現(xiàn)甲狀腺功能減退時，可使用左旋甲狀腺素鈉進行治療，推薦劑量為5～6 pg/(kg．d)[<1歲為8μg/(kg．d)]。

    (5)腎上腺皮質(zhì)功能低下：PWS患兒可發(fā)生中樞性腎上腺皮質(zhì)功能低下，目前具體發(fā)病率并不明確，治療暫無統(tǒng)一標準和共識。建議所有PWS患兒在發(fā)生應(yīng)激事件時．都應(yīng)考慮氫化可的松替代治療，推薦劑量為30～70 mg/(mz．d)，分3次服用。

    (6)睡眠呼吸暫停：對存在阻塞性睡眠呼吸暫?；純?，可建議五官科就診，必要時可行增殖腺扁桃體切除術(shù)，術(shù)后仍存在呼吸暫停者可能需要配合持續(xù)正壓通氣(CPAP)進行治療。

六、典型病例

患兒，女，10歲8月齡'來自貴州銅仁，因“精神運動發(fā)育落后10年余”來本院就診?；純撼錾蟛粫?、肌張力低，4歲前喂養(yǎng)困難、嗜睡、少動、不哭，4歲后突然食欲好，食量大，體重增長加速，體態(tài)漸肥胖。3～4歲能獨坐，5歲6個月能獨走，上樓需手扶。4～5歲能有意識叫爸爸媽媽，現(xiàn)能用詞語、短句完成基本溝通?，F(xiàn)就讀小學2年級，行為幼稚，智力差，數(shù)數(shù)能從o～8。不喜與其他小朋友玩，易疲勞、不愿活動，夜間睡眠會打鼾?；純合?/span>G1P1，足月順產(chǎn)，出生無窒息、搶救史。家族其他 成員無類似疾病史。體檢：身高116 cm，體重34 kg，頭圍 48.1 cm，BP 107/64 mmHg。神清，查體合作，心肺聽診無殊，

腹軟，肝脾肋下朱及。頸軟，病理反射陰性，雙膝反射對稱。向心性肥胖，特殊面容（長臉、窄面、杏仁眼、小嘴），小手、小足，手背腫脹，手指呈錐形、尺側(cè)緣弧度消失，喜抓撓皮膚，四肢可見較多抓痕，無脊柱側(cè)彎或后彎，雙乳未及乳核，外陰色素沉著，無陰毛、腋毛生長。

實驗室檢查：①性腺：性激素激發(fā)試驗：基礎(chǔ)值(E2 2 pg/mL，T O．16 ng/mL，LH 0.42 mIU/mL，FSH 3.52 mIU/mL)，峰值(LH o．25 mIU/mL，FSH 5.56 mIU/mL)；B超檢奩：雙側(cè)乳頭下方未見明顯腺體樣結(jié)構(gòu)；子宮體頸大小29 mm×6 mm×10 mm，子宮內(nèi)膜線不明顯，未見明顯異?；芈?；雙側(cè)卵巢顯示不滿意。?甲狀腺：TSH 3.1uIU/ml，FT4 18.49pmol/L;F;B超檢查：甲狀腺回聲欠均勻，血流少。③腎上腺：COR 9.5 tig/dL，ACTH 17 pg/mL。④糖代謝：OGTT( -)，HbAlc 5.1%。⑤生長因子：IGF - 1<25 ng/mL。⑥骨齡片：約7歲。⑦腹部B超檢查：脂肪肝，膽石癥。⑧肝腎功能、電解質(zhì)：基本正常。⑨對患兒DNA樣本的15qll. 2～q13染色體致病區(qū)域進行拷貝數(shù)變異及甲基化狀態(tài)的檢測：提示染色體15qll. 2～q13區(qū)域存在父源性缺失。

      根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和基因檢測結(jié)果，確診該患兒為Prader- Willi綜合往?；純含F(xiàn)四肢肌力、肌張力正常，排除脊肌萎縮癥、先天性肌營養(yǎng)不良等神經(jīng)肌肉疾病?；純簾o視網(wǎng)膜變性、多指／趾畸形、腎臟異常等，結(jié)合基因檢測結(jié)果，排除Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征及其他染色體缺失或重復類疾病。

    治療及其轉(zhuǎn)歸：患兒診斷為PWS的時間較晚，肥胖嚴重，有阻塞性睡眠呼吸暫停，暫不適用生長激素治療。出院后積極控制飲食，減輕體重，定期隨訪。目前體重有所下降，阻塞性睡眠呼吸暫停有所好轉(zhuǎn)。準備生長激素治療，必要時性激素替代。