無論對于惡性腫瘤還是良性疾病患者，營養(yǎng)不良都是影響其臨床結(jié)局和醫(yī)療費(fèi)用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤與良性疾病導(dǎo)致的營養(yǎng)不良有著顯著的差別，突出表現(xiàn)在如下7個(gè)方面。

1 營養(yǎng)不良發(fā)生率更高

營養(yǎng)不良是惡性腫瘤患者最常見的合并癥。為準(zhǔn)確了解我國腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)病情況，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)發(fā)起了“常見惡性腫瘤營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結(jié)局相關(guān)性研究（Investigation on Nutrition Status and ins Clinical Outcome of Common Cancers，INSCOC）”， 采用患者主觀整體評(píng)估 （patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）作為營養(yǎng)不良的診斷工具，調(diào)查全國102家三等甲級(jí)醫(yī)院23904例住院腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)輕度、中度、 重度營養(yǎng)不良發(fā)生率分別為21.6%、31.3%、26.5%，總發(fā)生率高達(dá)79.4%【1】。 國內(nèi)有學(xué)者采用主觀整體評(píng)估（subjective global assessment，SGA ）調(diào)查某家醫(yī)院普通外科4012例住院患者，發(fā)現(xiàn)總體營養(yǎng)不良的發(fā)生率為38.8%，其中惡性腫瘤患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率為64.5%，良性疾病患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率為22.4%【2】。以單個(gè)疾病而言，胰腺癌、食管癌、胃癌及肺癌是營養(yǎng)不良發(fā)生率最高的4種疾病；以臨床科室而言，腫瘤病房是醫(yī)院內(nèi)營養(yǎng)不良發(fā)生率最高的地方。

2 靜息能量消耗升高

靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）是機(jī)體在休息狀態(tài)下24h消耗的能量總和，單位為kcal或kcal（kg體重·d）或kcal/（kg去脂體重·d）【3】。檢測方法有測定法及計(jì)算法兩種【4】，測定法有量熱計(jì)（calorimeter）直接測量法和代謝車間接測熱法（metabolic cart indirect calorimetry）兩種，其中以后者常用；計(jì)算法有多種公式，其中以 Harris-Benedict公式（1919年）【5】、Shizgal-Rosa公式（1984年）【6】及The Mifflin-St Jeor公式（1990年）【7】最為常用。根據(jù)Boothby W和 Sandiford I的文獻(xiàn)報(bào)告【8】，測得REE/計(jì)算REE比值在 90%~110%為正常，＞110%為高代謝， ＜90%為低代謝。

3 持續(xù)的生理、心理應(yīng)激靜息能量消耗升高

與良性疾病不同，惡性腫瘤診斷本身、伴隨癥狀，抗腫瘤治療及其不良反應(yīng)無論對患者的生理、心理都是巨大的創(chuàng)傷和應(yīng)激【12-14】，精神折磨或情感苦悶是腫瘤患者的第六生命體征【15】。

惡性腫瘤的診斷本身對患者來說是災(zāi)難性信息，絕大多數(shù)中國人對惡性腫瘤的診斷不能接受，得知診斷后的最初情緒反應(yīng)幾乎都經(jīng)歷了懷疑、否認(rèn)、恐懼、悲傷、絕望、無助和自責(zé)的過程。此外，腫瘤患者的癥狀如疼痛、發(fā)熱，抗腫瘤治療及其不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔或腸道黏膜炎，都會(huì)增加腫瘤患者的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)或直接導(dǎo)致營養(yǎng)不良。上述心理或生理應(yīng)激都會(huì)反映到患者的營養(yǎng)上面來，患者食欲下降、攝食減少，甚至絕食，體重下降，肌肉減少。

營養(yǎng)不良與生理、心理應(yīng)激關(guān)系密切。生理、心理應(yīng)激是營養(yǎng)不良的重要發(fā)病因素，反過來，營養(yǎng)不良又導(dǎo)致或加重生理、心理應(yīng)激，從而形成惡性循環(huán)。臨床上營養(yǎng)不良患者的心理障礙以抑郁多見。Zhu C等【16】以營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、PG-SGA及心理痛苦溫度計(jì)分別檢測腫瘤患者的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)、營養(yǎng)不良及心理狀況，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者心理障礙的發(fā)生率為39.5 %，營養(yǎng)診斷（NRS 2002、PG-SGA）評(píng)分與心理障礙密切正相關(guān)，評(píng)分越高，心理問題越嚴(yán)重。營養(yǎng)不良患者心理問題顯著高于無營養(yǎng)不良患者（46.7%vs34.9%，p＜0.001）【5】。

應(yīng)激相關(guān)心理社會(huì)因素 （stress-related psychosocial factors，SPF）與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。Chida Y等【17】的Meta分析發(fā)現(xiàn)，165項(xiàng)研究提示SPF在健康人群中與腫瘤的高發(fā)病率有關(guān)（p=0.005），330項(xiàng)研究提示SPF與罹患腫瘤之 后的低生存率有關(guān)（p＜0.001），53項(xiàng)研究提示SPF與腫瘤患者的高死亡率相關(guān)（p＜0.001）。亞組分析顯示，緊張的生活經(jīng)歷（stressful life experiences）與腫瘤患者的不良預(yù)后及高死亡率有關(guān)，但是與腫瘤高發(fā)生率無關(guān)。易受壓力的個(gè)性（stress-prone personality）、不良應(yīng)對方式 （unfavorable coping styles）、負(fù)性情緒反應(yīng)（negative emotional responses）及不佳生活質(zhì)量與腫瘤的高發(fā)生率、低生存率、高死亡率密切相關(guān)。腫瘤特異性分析顯示， SPF與肺癌的高發(fā)病率有關(guān)，與乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、肝膽腫瘤、淋巴及血液系統(tǒng)腫瘤的低生存率有關(guān)。作者認(rèn)為，雖然存在研究偏差，但仍說明SPF對腫瘤發(fā)生與生存有負(fù)性影響。

4  慢性低度不可逆炎癥

腫瘤的本質(zhì)是一種慢性、低度、持續(xù)、不可逆的炎性反應(yīng)，炎性介質(zhì)如 IL-1、 IL-6、TNF-α、INF-γ及自由基發(fā)揮重要作用，炎癥是腫瘤的特征【18】。腫瘤相關(guān)性炎癥可以分為腫瘤外源性癥 （cancer-extrinsic inflammation）和腫瘤內(nèi)源性炎癥（cancer-intrinsic inflammation）【19】。前者指誘發(fā)腫瘤的炎癥如細(xì)菌及病毒感染、自身免疫性疾病、肥胖、酗酒、吸煙、石棉等職業(yè)暴露等，占全部腫瘤病因?qū)W的25%【20】，其特征是炎癥導(dǎo)致突變性DNA損傷（mutagenic DNA lesions），誘發(fā)腫瘤，是腫瘤的發(fā)生因素；后者指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)發(fā)生的炎癥 （cancer-elicited inflammation），可以被腫瘤發(fā)生學(xué)變異所激發(fā)，并參與腫瘤的進(jìn)展，是腫瘤的發(fā)展因素。兩種炎癥途徑交叉在一起，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 （主要是NF-κB、STAT3、HIF-1α）激活，這些轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，同時(shí)合成環(huán)氧化酶 2（cyclooxygenase 2，COX2），繼而合成前列腺素；上述因素募集和激活了各種炎性細(xì)胞，包括白細(xì)胞（特別是粒系細(xì)胞）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）及髓源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），導(dǎo)致更多的炎性介質(zhì)被釋放，使炎性反應(yīng)進(jìn)一步放大，參與腫瘤本身及腫瘤相關(guān)性營養(yǎng)不良的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，腫瘤相關(guān)性營養(yǎng)不良是一種伴隨慢性炎癥的營養(yǎng)不良，即惡液質(zhì)【21】。

全身炎癥激起一系列大腦介導(dǎo)的反應(yīng)（brain-mediated response），包括發(fā)熱、食欲下降和味覺厭惡（taste aversion），三者均是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的重要原因【22】。發(fā)熱和食欲下降是前列腺素依賴性的，而味覺厭惡與前列腺素?zé)o關(guān)。藥理劑量的 COX2 抑制劑可減輕炎性食欲下降，而COX1抑制劑無類似效應(yīng)【21】。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）【22】，細(xì)胞因子如IL-1【23】、IL-6【24】、TNF-α【25】不僅導(dǎo)致食欲下降，致炎細(xì)胞因子，特別是TNF-α還可以誘導(dǎo)泛素蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS），使肌生成抑制素（myostatin）和激活素 A（activin A）釋放增多，產(chǎn)生直接的骨骼肌分解代謝，導(dǎo)致肌肉丟失【25，26】。此外，TNF-α還與糖異生增加、糖原合成減少、脂肪分解代謝增加有關(guān)【25】。

5 消耗性代謝紊亂或重編程

作為一種代謝病，惡性腫瘤物質(zhì)代謝具有顯著區(qū)別于正常細(xì)胞的代謝重編程【27,28】，其中最為特征的是 Warburg 效應(yīng)或有氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸大量產(chǎn)生，腫瘤組織與肝臟之間出現(xiàn)類似于肌肉與肝臟之間的乳酸和葡萄糖循環(huán)（cori循環(huán)），這種現(xiàn)象在惡液質(zhì)患者更加明顯。腫瘤細(xì)胞不斷釋放乳酸進(jìn)入血循環(huán)，在肝臟進(jìn)行糖異生，產(chǎn)生大量葡萄糖，供腫瘤細(xì)胞攝取、利用，見圖2。每次cori循環(huán)糖酵解產(chǎn)生2個(gè) ATP，糖異生消耗6個(gè) ATP，實(shí)際凈消耗4個(gè)ATP。據(jù)研究估測，惡性腫瘤患者Cori循環(huán)每日額外消耗能量 250~300kcal（2.4~4.7kcal/kg），相當(dāng)于每天丟失機(jī)體脂肪521mg/（kg·d）、每月（30d）丟失脂肪大約0.9kg【11,29】。腫瘤糖酵解能量產(chǎn)生和肝臟糖異生消耗能量，增加了葡萄糖和ATP的無效消耗，葡萄糖利用效率明顯下降，這是腫瘤患者消瘦的原因之一。

6  顯著肌肉減少

骨骼肌蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換（skeletal muscle protein turnover）的平衡取決于肌肉合成與分解的平衡。顯著的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換負(fù)平衡、肌肉減少、骨骼肌消耗是惡性腫瘤區(qū)別于良性疾病的一個(gè)重要特征，是腫瘤惡液質(zhì)的主要表現(xiàn)【30】，與腫瘤患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間密切相關(guān)【31】。

腫瘤患者肌肉減少的最重要原因是炎癥。機(jī)體及骨骼肌炎癥增加了TNF-α、活性氧類（reactive oxygen species，ROS）、IL-1β、IL-6及NF-κB的表達(dá)及活性【37】。低濃度、短時(shí)間的致炎性介質(zhì)升高，如多數(shù)良性疾病，表現(xiàn)為促進(jìn)肌肉修復(fù)與再生；當(dāng)炎性信號(hào)持續(xù)升高、長期存在時(shí)，如惡性腫瘤，則毫無例外地促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換負(fù)平衡，肌肉減少【38】。研究發(fā)現(xiàn)，最為重 要的炎癥因子是TNF-α，其濃度為 0.05ng/ml時(shí)促進(jìn)體外培養(yǎng)肌細(xì)胞分化，濃度達(dá)0.5ng/ml則顯著抑制肌細(xì)胞分化，TNF-α濃度越高、作用時(shí)間越長，肌肉分解代謝越顯著【39】。亮氨酸特別是其代謝中間產(chǎn)物β-羥 基-β-甲基丁酸鹽（beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB）直接或通過阻斷活性氧類、NF-κB間接促進(jìn)肌肉合成， HMB的有效劑量為38mg/（kg·d）或1.5~3.0g/d【40,41】。

7  治療更加困難，需要綜合治療

腫瘤相關(guān)性營養(yǎng)不良是多種因素共同作用的結(jié)果，包括腫瘤的全身和局部影響、宿主對腫瘤的反應(yīng)以及抗腫瘤治療的干擾，攝入減少、吸收障礙、代謝紊亂、REE增加是營養(yǎng)不良的主要原因。腫瘤患者的營養(yǎng)不良兼具饑餓及應(yīng)激（損傷）雙重特性，致炎細(xì)胞因子釋放及分解代謝激素分泌是腫瘤營養(yǎng)不良的突出的病理生理學(xué)特征【42】，是一種以代謝適應(yīng)不良為特征的異常代謝綜合征。單純的營養(yǎng)補(bǔ)充不能發(fā)揮有效作用【10】，而需要綜合治療。腫瘤營養(yǎng)不良的治療應(yīng)該多管齊下，具體包括：抗擊腫瘤、代謝調(diào)節(jié)、抑制炎癥、氧化修飾及營養(yǎng)治療 5個(gè)對策。 確切的抗癌治療是前提，規(guī)范的營養(yǎng)治療是 根本，合理的代謝調(diào)節(jié)是核心，有效的炎癥抑制是關(guān)鍵，適度的氧化修飾是基礎(chǔ)。

腫瘤營養(yǎng)療法的最低要求是滿足腫瘤患者目標(biāo)能量及營養(yǎng)素需求，最高目標(biāo)是代謝調(diào)節(jié)、控制腫瘤、改善生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間。其目的并非僅僅提供能量及營養(yǎng)素、治療營養(yǎng)不良，其更加重要的目標(biāo)在于調(diào)節(jié)代謝、控制腫瘤。理想的腫瘤營養(yǎng)治療應(yīng)該達(dá)到4個(gè)目的：抗消耗、抗炎癥、抗腫瘤及強(qiáng)免疫。

根據(jù)腫瘤營養(yǎng)不良的病理生理及治療目標(biāo)，理想的腫瘤患者營養(yǎng)治療配方要求符合如下特點(diǎn)：①能量來源，提高脂肪、降低葡萄糖供能比例；②能量密度，小容量、高密度（1.2~2.0kcal/ml）；③脂肪酸，增加魚油（特別是EPA）【42-44】、橄欖油【45】；④蛋白質(zhì)，提高蛋白質(zhì)供給【1.5~2.5g/（kg·d）】，尤其要提高支鏈氨基酸比例；⑤維生素，提高維生素C等抗氧化維生素供給。腫瘤患者營養(yǎng)不良的治療除了提供能量及營養(yǎng)素外，還常常需要聯(lián)合藥物治療如沙利度胺、左旋肉堿、二甲雙胍、大麻【46】、非甾體抗炎藥【42】、糖皮質(zhì)激素、甲羥孕酮、胃饑餓素等。

8 小結(jié)

END