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熱點(diǎn)追蹤 l 缺氧途徑和嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(PPGL):2019諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)的啟示**

 CK醫(yī)學(xué)Pro 2020-09-14

2019年10月7日北京時(shí)間下午17時(shí)33分,三位科學(xué)家分享了2019年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這三位分別為美國(guó)醫(yī)學(xué)家格雷格·西門扎(Gregg L.Semenza),英國(guó)醫(yī)學(xué)家、分子生物學(xué)家彼得·拉特克利夫(Sir Peter J.Ratcliffe),美國(guó)癌癥學(xué)家、哈佛醫(yī)學(xué)院教授威廉·凱林(William G.Kaelin),讓他們喜摘桂冠得研究是“細(xì)胞感受氧環(huán)境與適應(yīng)不同氧環(huán)境的機(jī)制”。而他們的研究分別是從促紅細(xì)胞生成素(EPO)、VHL病等入手的。

實(shí)際上,此機(jī)制在很多腫瘤和代謝性疾病的發(fā)病中有著重要的作用。比如:

肥胖引發(fā)脂肪組織和小腸缺氧,穩(wěn)定并激活缺氧誘導(dǎo)因子1α和缺氧誘導(dǎo)因子2α信號(hào),導(dǎo)致不利的代謝效應(yīng),包括胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝病,而以此為靶點(diǎn)進(jìn)行治療可能成為未來改善肥胖的靶點(diǎn)。再比如,胰島β細(xì)胞特異性缺氧誘導(dǎo)因子1α穩(wěn)定,減少ATP產(chǎn)生,加劇β細(xì)胞功能障礙和葡萄糖耐受不良。

我對(duì)于缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子開始真正關(guān)注,是源于嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PPGL)。2014年,我在做病區(qū)主管的過程中,碰到了幾例不太惹人關(guān)注的病例。其中兩例是副神經(jīng)節(jié)瘤合并紅細(xì)胞增多癥的病例,一例是我院兒科提請(qǐng)多學(xué)科討論的8歲兒童,另一例是病區(qū)收住的30+女性病例(此例在外院查EPO升高),都是多發(fā)(目前不太區(qū)分良惡性,而是多發(fā)或轉(zhuǎn)移性)。另外還遇到了幼年曾因法樂四聯(lián)癥手術(shù)的年輕多發(fā)PPGL女性,同一時(shí)期,另一例最終確診為VHL病的合并PPGL的病例入院。這樣幾個(gè)都是PPGL的病例,會(huì)有怎樣的內(nèi)在聯(lián)系?

上圖是在當(dāng)時(shí)的幻燈里呈現(xiàn)的文字,其中HIF就是缺氧誘導(dǎo)因子;放在一起可能提示這樣幾個(gè)與PPGL關(guān)聯(lián)的情況與缺氧或缺氧誘導(dǎo)因子有關(guān)。而在與血液科交流的同行中,我了解到紅細(xì)胞增多以及一些血液系統(tǒng)腫瘤會(huì)與“缺氧途徑”相關(guān),在進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后發(fā)現(xiàn)缺氧和假性缺氧是PPGL發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素。后來在一次小規(guī)模的會(huì)議上,畢業(yè)于協(xié)和的張妲大夫也給了更多的信息,顯然,協(xié)和在PPGL的機(jī)制方面有著更成熟的研究。

關(guān)于缺氧和PPGL,這都與20世紀(jì)90年代開始的“缺氧感知途徑”有關(guān),這一過程與EPO(促紅細(xì)胞生成素)、VHL、HIF(缺氧誘導(dǎo)因子)等一系列名詞有關(guān)。而2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)所獎(jiǎng)勵(lì)的主要貢獻(xiàn)在于對(duì)這條途徑的闡釋。

2016年,NEJM曾有相關(guān)的詳細(xì)綜述,當(dāng)年文獻(xiàn)的那副圖也曾被翻譯出現(xiàn)在我的PPT中。

氧充足的情況下,細(xì)胞感知氧所必需的分子裝置積極參與(圖A):缺氧誘導(dǎo)因子α(HIF-α)亞基(有兩種類型的α亞基:HIF-1α和HIF-2α)在高度保守的脯氨酸殘基上被HIF特異性脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域(prolyl hydroxylase domain,PHD)酶家族羥基化,以便包含von Hippel–Lindau蛋白(pVHL)的泛素連接酶復(fù)合物對(duì)其進(jìn)行識(shí)別。羥基化的HIF-α之后被蛋白酶體降解。隨著氧水平降低(圖B),HIF-α脯氨酰羥基化減少,使HIF-α達(dá)到可逆性穩(wěn)定,與HIF-1β(也稱為ARNT)二聚化并激活靶基因。根據(jù)細(xì)胞環(huán)境的不同,HIF調(diào)節(jié)的基因包括500~1,000種被證實(shí)的下游效應(yīng)基因,這些效應(yīng)基因介導(dǎo)了多種多樣的缺氧適應(yīng),對(duì)于胚胎發(fā)育,正常生理及多種疾病和過程(如癌癥、炎癥和組織缺血)至關(guān)重要。HIF-α達(dá)到穩(wěn)定和靶基因激活也發(fā)生于喪失功能的VHL變異體引起Von Hipple-Lindau綜合征(圖C)的患者細(xì)胞內(nèi)。

對(duì)于低氧信號(hào)途徑的發(fā)現(xiàn),獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三位教授的貢獻(xiàn)是這樣的。


而關(guān)于缺氧途徑和PPGL+紅細(xì)胞增多之間的關(guān)系,很重要的兩篇文獻(xiàn)出現(xiàn)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志,分別介紹了缺氧誘導(dǎo)因子2A(HIF-2A)和PHD2。

兩篇文章發(fā)表在2012-2014年前后。也就是在這一階段,關(guān)于PPGL分子機(jī)制的進(jìn)展突飛猛進(jìn)。假性缺氧途徑成為PPGL分子機(jī)制中最為重要的一種。而這一途徑涉及三羧酸循環(huán)能量代謝途徑和缺氧途徑。這在以往公眾號(hào)內(nèi)可以搜索到:臨床內(nèi)分泌未來篇 l 內(nèi)分泌腫瘤系列-嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床分子分型(全文+鏈接)**

 不同的PPGL分子亞組、相應(yīng)的驅(qū)動(dòng)改變和比例

這些途徑中的分子改變,VHL、HIF2A(即圖中EPAS1)、PHD2等均在其中(圖中假性缺氧途徑)


進(jìn)一步了解PPGL的進(jìn)展,可點(diǎn)擊公眾號(hào)內(nèi)鏈接:


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