倪姍姍，陳益定

浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科

浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤外科

　　乳腺癌（BRC）是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。多數(shù)乳腺癌呈散發(fā)性，約5%～10%的乳腺癌具有遺傳易患性，表現(xiàn)為家族聚集性，且發(fā)病多＜50歲。乳腺癌易感基因1（BRCA-1）和BRCA2基因突變引起約60%的遺傳性乳腺癌，且是遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOC）目前已知的唯一因素。在一般人群中，乳腺癌和卵巢癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別約為13%、1.5%，而B(niǎo)RCA1和BRCA2突變攜帶者則顯著增加，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均達(dá)40%～85%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是25%～65%、15%～20%【1】。因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)BRCA突變情況并采取相應(yīng)的預(yù)防及診治措施至關(guān)重要。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)BRCA基因家族及其突變情況進(jìn)行深入廣泛的研究，現(xiàn)就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

　　1　BRCA的結(jié)構(gòu)和功能

　　1.1　結(jié)構(gòu)

　　1990年Hall等【2】發(fā)現(xiàn)的BRCA1定位于人類17q21，基因全長(zhǎng)約100000bp，編碼區(qū)5711bp，共有22個(gè)內(nèi)含子和24個(gè)外顯子，其中2個(gè)為非編碼外顯子，外顯子l不參與蛋白質(zhì)的編碼，外顯子4編碼Alu重復(fù)序列，該重復(fù)序列在部分轉(zhuǎn)錄物中不存在。外顯子11較大，編碼61%的蛋白質(zhì)。22個(gè)編碼外顯子轉(zhuǎn)錄出7800bp的mRNA，編碼1個(gè)含有1863個(gè)氨基酸殘基、相對(duì)分子質(zhì)量為220000、帶有保守氨基酸末端環(huán)指結(jié)構(gòu)域和羧基末端轉(zhuǎn)錄激活域（TAD）的核內(nèi)磷酸化蛋白【3】。BRCA2由Wooster等【4】發(fā)現(xiàn)，定位于13q12，全基因組DNA長(zhǎng)約70000bp，其中編碼區(qū)含有10987bp，且富含AT（約64%），共有27個(gè)外顯子，其中第11個(gè)外顯子長(zhǎng)約4932bp，mRNA長(zhǎng)約10200bp，編碼蛋白由3418個(gè)氨基酸組成。

　　1.2　功能

　　作為抑癌基因，BRCA1和BRCA2在細(xì)胞正常生長(zhǎng)調(diào)控、DNA損傷修復(fù)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起重要作用。在G1/S期，BRCA1以鋅指結(jié)構(gòu)域作為蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)相互作用的主要作用域，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子E2F的作用和細(xì)胞周期蛋白一細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）復(fù)合物的磷酸化，抑制細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，阻止細(xì)胞分裂，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。當(dāng)DNA受損時(shí)，BRCA1蛋白受DNA損傷檢控點(diǎn)調(diào)節(jié)蛋白1（MDC1）的調(diào)節(jié)，在損傷部位聚集、磷酸化，從而調(diào)控細(xì)胞周期S期和G2/M期檢控點(diǎn)，引起細(xì)胞周期停滯調(diào)節(jié)【5】。BRCA1和BRCA2主要通過(guò)同源重組（HR）途徑發(fā)揮其DNA損傷修復(fù)功能。BRCA1和BRCA2蛋白在DNA損傷修復(fù)及同源重組中的功能與DNA修復(fù)蛋白R(shí)AD51有密切的關(guān)系。BRCA1還可與另一個(gè)DNA修復(fù)蛋白復(fù)合物Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）相互作用，共同定位于不含有Rad51的核轉(zhuǎn)化灶中。BRCA2外顯子11編碼的乳腺癌基序也可與Rad51發(fā)生特異性的相互作用。在中心體復(fù)制中BRCA1也起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其突變細(xì)胞可導(dǎo)致中心體擴(kuò)增。BRCA1和BRCA2能夠在RNA轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。BRCA1通過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子p21WAF1/CIP1及Bax啟動(dòng)子增強(qiáng)p53依賴性轉(zhuǎn)錄，過(guò)表達(dá)的BRCA1則對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性并且能夠穩(wěn)定p53。BRCA2突變攜帶者p53突變更常見(jiàn)【6】。

　　2　乳腺癌BRCA突變相關(guān)的臨床病理學(xué)特征

　　與散發(fā)性乳腺癌比較，BRCA1相關(guān)乳腺癌發(fā)病年齡提前，病理學(xué)分級(jí)較高，髓樣癌更多見(jiàn)，且非整倍體較多，腫瘤細(xì)胞增殖率較快，具有較高的有絲分裂率和核多形性。除在組織學(xué)上有特殊的表現(xiàn)外，BRCA1相關(guān)乳腺癌同樣有一定的免疫組織化學(xué)特征。其雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）/neu常呈陰性表達(dá)，而細(xì)胞角蛋白5/6（CK5/6）、CK14、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、P-鈣黏著蛋白（鈣黏素）、陷窩蛋白1的表達(dá)增高【7-9】。Lagos-Jaramillo等【9】報(bào)道西班牙人BRCA1突變?nèi)橄侔┲性鲋晨乖璌i-67中/高度表達(dá)的比例達(dá)79%，其他細(xì)胞周期相關(guān)蛋白如cyclinE/A/B1、p27、p16、p21、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4（CDK4）、CDK2、CDK1等也高表達(dá)【7,10】。中國(guó)BRCA相關(guān)乳腺癌病例也有相似的特征。在中國(guó)香港地區(qū)乳腺癌高危人群中，BRCA突變攜帶者多有乳腺癌/卵巢癌家族史，40歲前發(fā)病者多見(jiàn)，且有較高的病理分級(jí)，多為3級(jí)，ER、PR和HER2/neu也多陰性表達(dá)，但是淋巴管浸潤(rùn)相對(duì)較少，腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上未見(jiàn)顯著不同。BRCA突變者中BRCA2較BRCA1突變更多見(jiàn)，而B(niǎo)RCA1突變者發(fā)病年齡較早，腫瘤多較大，侵襲性更強(qiáng)，ER陰性也多見(jiàn)，但兩者在分期及PR、HER2表達(dá)上沒(méi)有明顯的差異【11】。

　　3　不同人群BRCA突變率研究

　　不同人群中BRCA突變率存在較大差異。不僅健康人群與高危人群BRCA突變率有不同，同一國(guó)家不同地區(qū)之間及不同國(guó)家之間其突變情況也有不同的變化。在猶太人中，Metcalfe等【12】通過(guò)對(duì)2080名未經(jīng)篩選的女性猶太人的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，BRCA1和BRCA2的突變率分別為0.5%和0.6%，而在乳腺癌高危家族中，其突變率增加，約40%的BRCA基因發(fā)生突變，其中BRCA1和BRCA2各占60%、40%【13】。同樣在西班牙人群中，也發(fā)現(xiàn)乳腺癌/卵巢癌高危家族BRCA突變較多見(jiàn)，總突變率為30.9%【14】。Suspitsin等【15】研究發(fā)現(xiàn)，在俄羅斯西北部地區(qū)和南部地區(qū)分別有11.4%、18.8%的BRCA1檢測(cè)有突變，而B(niǎo)RCA2突變的發(fā)生率較低，西北部地區(qū)為0.3%，南部地區(qū)則未發(fā)現(xiàn)其突變。而在亞洲人群中，BRCA的發(fā)生率較低，其中BRCA1突變比例有所減少而B(niǎo)RCA2突變相對(duì)較多。在馬來(lái)西亞，沒(méi)有家族史的發(fā)病年齡＜40歲的乳腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)BRCA1、BRCA2的突變率各為2.7%、5.4%。在韓國(guó)，對(duì)60例發(fā)病年齡＜40歲的乳腺癌女性患者的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，BRCA1、BRCA2的突變率分別為10%、8.3%，其中多數(shù)突變患者沒(méi)有乳腺癌/卵巢癌的家族史，提示可能存在不同的遺傳和致病因素影響著B(niǎo)RCA基因在韓國(guó)年輕乳腺癌患者中的外顯率【16】。在中國(guó)上海地區(qū)，BRCA1和BRCA2在一般乳腺癌患者中的突變率均為1.1%，而有乳腺癌/卵巢癌家族史的患者BRCA1突變的概率增加8倍，BRCA2突變率增加約2倍。在中國(guó)湖南地區(qū)家族性和早發(fā)性乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，BRCA1的突變率為4%，低于BRCA2的16%。湖南地區(qū)BRCAl在家族性乳腺癌中突變率低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道，而B(niǎo)RCA2突變發(fā)生率與西方國(guó)家相近，但高于國(guó)內(nèi)大陸其他地區(qū)，這可能是中國(guó)湖南人群的特有特征。在中國(guó)香港地區(qū)人群中，散發(fā)性卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)有11.3%的BRCA1發(fā)生突變，2.1%的BRCA2突變【11,17-19】。

　　4　不同人群BRCA突變位點(diǎn)情況研究

　　4.1　中國(guó)人群BRCA突變位點(diǎn)分析

　　中國(guó)人群中BRCA基因突變位點(diǎn)的研究還不充分，相關(guān)研究尚在進(jìn)行中，中國(guó)香港地區(qū)、上海、湖南等地區(qū)BRCA突變的報(bào)道相對(duì)較多。Khoo等【18】對(duì)中國(guó)香港地區(qū)人群BRCA突變的研究較為深入，其采用PTT法分析60例未受年齡和家族史限制的卵巢癌樣本。在成功篩選53例BRCA1全部外顯子編碼及43例BRCA2的11號(hào)外顯子編碼后發(fā)現(xiàn)6種BRCA1和1種BRCA2生殖細(xì)胞性突變，其中BRCA1突變位點(diǎn)為：8號(hào)外顯子上的無(wú)義突變633C＞T，11號(hào)外顯子上框移突變1080delT、1129delA、2371-2372delTG、3976-3979delGTGA及22號(hào)內(nèi)含子上的拼接點(diǎn)突變IVS22＋7A＞G；BRCA2突變位點(diǎn)為11號(hào)外顯子上的無(wú)義突變3337C＞T。除1129delABRCA1突變之前在荷蘭卵巢癌患者中有相關(guān)報(bào)道外，其余6種突變位點(diǎn)均為新發(fā)現(xiàn)的突變。近年來(lái)在中國(guó)大陸地區(qū)也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)BRCA相關(guān)的突變位點(diǎn)，在上海地區(qū)，BRCA1的突變位點(diǎn)包括：（1）移碼突變的有11號(hào)外顯子3449insA、1100delAT和24號(hào)外顯子5587delAT、5640delA；（2）拼接點(diǎn)突變的有IVS17-1G＞T和IVS21＋1G＞C，BRCA2的突變位點(diǎn)均在11號(hào)外顯子，有錯(cuò)義突變的5911G＞C，移碼突變的5950delCT、5802delAATT。其中1100delAT、5640delA、5802delAATT在乳腺癌信息中心網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)（BIC）中已有相關(guān)報(bào)道，其他為新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)【20】。在湖南地區(qū)家族性和早發(fā)性乳腺癌人群中發(fā)現(xiàn)，BRCA1中位于6號(hào)外顯子上的無(wú)義突變220C＞T，BRCA2中10號(hào)外顯子上的移碼突變1796delTTTA、11號(hào)外顯子上移碼突變2808delACAA、6275delTT、無(wú)義突變2372C＞G。其中BRCA22808delACAA和2372C＞G為新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)，可能是中國(guó)人群中的特有突變【19】。吳濤等【21】通過(guò)對(duì)新疆82例遺傳性乳腺癌BRCA基因突變檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)8例（9.8%）BRCA基因突變，其中BRCA1突變4例，BRCA2突變4例；4例BRCA突變（2073delA移碼突變、W372X無(wú)義突變、6873delCTCC移碼突變、9481delA移碼突變）在BIC數(shù)據(jù)庫(kù)中未見(jiàn)報(bào)道；在三陰性乳腺癌中BRCA1突變率高（5/30，16.7%）；在新疆多民族地區(qū)未發(fā)現(xiàn)BRCA基因突變熱點(diǎn)。

　　根據(jù)BIC數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，BRCA1和BRCA2基因胚系突變多為私人突變，每個(gè)高危家庭中是不同的，而在某些人群中則存在一些始祖突變（founder mutation），即發(fā)生在特定人群中的突變，其由1位祖先首先發(fā)生突變并將其引入這個(gè)人群，當(dāng)這個(gè)人群擴(kuò)大時(shí)，此突變得以在人群中播散開(kāi)來(lái)。對(duì)特定的人群而言，始祖效應(yīng)的存在使得遺傳異質(zhì)性減低，并且使得對(duì)突變攜帶者的檢測(cè)和遺傳咨詢更簡(jiǎn)便易行。因此中國(guó)人群中是否存在BRCA1/2基因的始祖突變成為目前研究的熱點(diǎn)。Khoo等【22】收集214例中國(guó)卵巢癌標(biāo)本，其中106例來(lái)自中國(guó)香港地區(qū)，108例來(lái)自北京。在運(yùn)用異源雙鏈分析法及單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析法分析樣本BRCA突變情況時(shí)發(fā)現(xiàn)：BRCA1存在1種始祖突變（1081delG）和1種頻發(fā)突變（2371-2372delTC）；BRCA2存在1種頻發(fā)突變（3337C＞T）。而這些突變?nèi)縼?lái)自中國(guó)香港地區(qū)病例且均無(wú)乳腺癌/卵巢癌家族史，表明中國(guó)南北地區(qū)人群BRCA基因突變可能存在差異。在中國(guó)大陸乳腺癌人群BRCA突變相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)一些重復(fù)出現(xiàn)的致病性突變，BRCA1中較多見(jiàn)，主要為11號(hào)外顯子的1100delAT和24號(hào)外顯子的5589del8。BRCA11100delAT是一個(gè)移碼突變，導(dǎo)致在329位密碼子上提前出現(xiàn)終止密碼子，從而使產(chǎn)物蛋白截短。BRCA15589del8也是一個(gè)截短性突變，導(dǎo)致BRCA1基因開(kāi)放閱讀框移碼，在第1826位提前出現(xiàn)終止密碼子。BRCA11100delAT和5589del8突變是中國(guó)乳腺癌人群中的頻發(fā)突變，是否存在始祖效應(yīng)還需進(jìn)一步研究證實(shí)【23】。

　　4.2　其他人群BRCA突變位點(diǎn)分析

　　BRCA突變情況的分析在西方人群中研究比較多見(jiàn)，在東部人群中相對(duì)較少。在一些特殊種族中BRCA突變相當(dāng)頻繁，其始祖效應(yīng)非常顯著。其中最突出的就德裔猶太人中的BRCA1-185delAG、BRCA1-5382insC和BRCA2-6174delT。BRCA1-5382insC在德國(guó)人群中也發(fā)現(xiàn)有始祖效應(yīng)，在冰島人群中也發(fā)現(xiàn)始祖突變BRCA2-6174delT和BRCA2-995delG。在德裔猶太人中，BRCA1-185delAG、BRCA1-5382insC突變攜帶者乳腺癌終身患病率分別為64%、67%，而B(niǎo)RCA2-6174delT突變者患病風(fēng)險(xiǎn)則較低，為43%?；悸殉舶┑娘L(fēng)險(xiǎn)則分別為14%、33%、20%。BRCA1基因始祖突變攜帶者發(fā)生大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加，6174delT突變與淋巴瘤和前列腺癌的發(fā)病也相關(guān)。盡管發(fā)現(xiàn)這些基因突變攜帶者的確有相當(dāng)高患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性，但不同的報(bào)道差異較大，尚待進(jìn)一步研究【24】。在法裔加拿大人群中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)始祖突變有BRCA1-C4446T、BRCA1-R1443XA1和BRCA2-8765delAG、BRCA2-3398delAAAAG。在荷蘭，一些始祖突變的位點(diǎn)也相對(duì)明確，如BRCA1-2804delAA、IVS12-1643del3835和BRCA2-5579insA、6503delTT，其中BRCA1-2804delAA約占BRCA總突變的24%，BRCA2-5579insA、6503delTT突變約占BRCA2突變相關(guān)的HBOC的62%【25】。在南非人群中，BRCA1中的E881X突變被認(rèn)為具有始祖效應(yīng)。在亞洲其他國(guó)家和地區(qū)也發(fā)現(xiàn)一些重復(fù)出現(xiàn)的突變。如日本的BRCA1-Q934X、L63X和BRCA2-5802delAATT，馬來(lái)西亞的BRCA1-2846insA，菲律賓的BRCA1-5454delC和BRCA2-4265delCT、4859delA，巴基斯坦的BRCA1-S1503X、R1835X【26-27】。

　　5　結(jié)語(yǔ)

　　由于BRCA基因突變攜帶者發(fā)生乳腺癌和其他部位腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此預(yù)測(cè)人群中的BRCA突變情況并進(jìn)行基因檢測(cè)顯得至關(guān)重要，而特異且經(jīng)濟(jì)快捷的基因檢測(cè)方法將有待進(jìn)一步研究，為基因突變攜帶者制定個(gè)性化的預(yù)防治療措施也需要大量的工作。另外，由于家族性的乳腺癌僅占5%～10%，可能還存在很多其他危險(xiǎn)因素，而目前研究較多的有分娩因素、激素水平、良性乳腺疾病史、口服避孕藥、高脂飲食、吸煙、酗酒、缺乏體力活動(dòng)、放射線暴露、環(huán)境化合物等，其與BRCA基因之間是否有相互影響還需進(jìn)一步綜合研究分析。

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原文參見(jiàn)：實(shí)用腫瘤雜志. 2016;31(5):405-409.