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測(cè)序技術(shù)和多基因組檢測(cè)的進(jìn)步，有助于發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的中等外顯率基因突變患者【1,2】，與普通人群相比，其乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高2～5倍【1,3】。這些突變可以增加原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，增加程度相當(dāng)于導(dǎo)管或小葉非典型增生相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)【3】，不過(guò)現(xiàn)有可以用于確定受影響個(gè)體對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)大小的數(shù)據(jù)很少。巧婦難為無(wú)米之炊，乳腺腫瘤學(xué)界目前只能根據(jù)少量數(shù)據(jù)，硬著頭皮為患者提供關(guān)于減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)利弊的咨詢。 2018年8月29日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》外科學(xué)分冊(cè)在線發(fā)表哈佛大學(xué)布列根婦女醫(yī)院、達(dá)納法伯癌癥研究所的研究報(bào)告，總結(jié)了中等外顯率基因的原發(fā)乳腺癌和對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)有證據(jù)，以促進(jìn)關(guān)于減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的咨詢工作。 風(fēng)險(xiǎn)推算 該研究選擇了2篇文獻(xiàn)（1篇薈萃分析【4】和1篇病例對(duì)照標(biāo)本研究【2】），對(duì)最常被討論的中等外顯率基因進(jìn)行了綜合分析，通過(guò)各種方法解釋了報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)值的不同。 原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)下表） 高風(fēng)險(xiǎn)突變的原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) BRCA1/2突變?yōu)楦唢L(fēng)險(xiǎn)生殖細(xì)胞突變，BRCA1、BRCA2突變攜帶者的乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別增加11.4倍、11.7倍【4】，至80歲的終生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為72%、69%【5】。PALB2致病突變患者乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比普通人群風(fēng)險(xiǎn)高約6倍【2,4】，終生風(fēng)險(xiǎn)為45%【4】。CDH1（與彌漫型胃癌和乳腺小葉癌相關(guān)）致病突變相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比普通人群風(fēng)險(xiǎn)高6.6倍（90%置信區(qū)間：2.2～19.9），終生風(fēng)險(xiǎn)為53%【4】。TP53突變的利-弗勞梅尼（李-佛美尼）綜合征（常染色體顯性遺傳綜合征，主要表現(xiàn)為家族聚集性惡性腫瘤，如軟組織肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、白血病、胰腺癌等，其中約1%的患者可能在30歲前發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌，TP53基因突變和此綜合征密切相關(guān)）患者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但是該人群研究存在確認(rèn)偏倚，造成精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)推算困難【4】。 中風(fēng)險(xiǎn)突變的原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)稍低的突變包括ATM致病突變或CHEK2截短突變，其乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比普通人群風(fēng)險(xiǎn)高約3倍【2,4】。根據(jù)研究報(bào)告，NBN和NF1致病突變相關(guān)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比普通人群風(fēng)險(xiǎn)高約2倍，但是這些推算依據(jù)的樣本量較小，并且報(bào)告之間不一致。有研究【2】還發(fā)現(xiàn)BARD1和RAD51D突變的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但是其他報(bào)告【3】分析結(jié)果反之。PTEN（多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征）和STK11（色素沉著息肉綜合征）突變的乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加39.1倍（90%置信區(qū)間：26.7～54.9）；至70歲的終生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為45%（95%置信區(qū)間：29%～64%）；但是類似利-弗勞梅尼（李-佛美尼）綜合征綜合征患者風(fēng)險(xiǎn)推算，由于存在確認(rèn)偏倚【4】，該風(fēng)險(xiǎn)可能被高估，故風(fēng)險(xiǎn)推算不一致。 低風(fēng)險(xiǎn)突變的原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) CHEK2錯(cuò)義突變的乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)輕微增加1.3倍【2,4】，其臨床意義存在爭(zhēng)議。缺乏足夠證據(jù)對(duì)多基因組其他常見(jiàn)基因（例如RAD50、MRE11A、RECQL、RINT1）的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行推算【3】。最后，林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）相關(guān)基因（即MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）生殖細(xì)胞突變通常與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。 表、生殖細(xì)胞突變及其相關(guān)原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) 縮寫：NR，未報(bào)告；NS，未研究；NSE，風(fēng)險(xiǎn)推算結(jié)果不一致（雖然已知PTEN和STK11突變患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加）；OR，比值比；RR，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) 高風(fēng)險(xiǎn)突變的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) BRCA突變攜帶者的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)明確：BRCA1、BRCA2攜帶者的原發(fā)乳腺癌后20年對(duì)側(cè)乳腺癌絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別接近40%、30%【5】。 中風(fēng)險(xiǎn)突變的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) 中等外顯率基因突變受累患者的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。CHEK2截短突變攜帶患者的對(duì)側(cè)乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大約2.77倍，不過(guò)隨訪時(shí)間有限（中位6.6年）【6】。目前，無(wú)數(shù)據(jù)可用于推算其余中等外顯率基因突變患者的對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。生殖細(xì)胞遺傳癌易感模型可以提示對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加；不過(guò)，即使根據(jù)商業(yè)實(shí)驗(yàn)室的大樣本數(shù)據(jù)【2】，攜帶者數(shù)量也很少，隨訪時(shí)間也有限，因此難以進(jìn)行精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 推薦意見(jiàn) BRCA1/2突變患者乳腺癌終生風(fēng)險(xiǎn)大約70%【5】，并且減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的作用已經(jīng)明確。目前，由于PALB2生殖細(xì)胞突變的乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5倍，故也被認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些高風(fēng)險(xiǎn)生殖細(xì)胞突變，包括BRCA1/2、PALB2、CDH1、TP53，推薦根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)篩查，考慮手術(shù)預(yù)防。放療誘發(fā)惡性腫瘤是TP53突變相關(guān)利-弗勞梅尼（李-佛美尼）綜合征患者擔(dān)心的問(wèn)題之一。因此，乳房切除術(shù)通常優(yōu)于乳房腫塊切除術(shù)＋放療。中等外顯率基因生殖細(xì)胞突變患者預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)的結(jié)局尚無(wú)定論；不過(guò)，由于這些突變的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)水平為2～5倍，通常不鼓勵(lì)減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，故推薦根據(jù)NCCN指南進(jìn)行乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)篩查。這些突變的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與很少進(jìn)行預(yù)防性雙側(cè)乳房切除術(shù)的導(dǎo)管和小葉非典型增生相似（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：4.24，95%置信區(qū)間：3.26～5.41）【7】。為中等外顯率基因生殖細(xì)胞突變所致相似程度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)患者提供遺傳咨詢時(shí)，應(yīng)該牢記該知識(shí)。對(duì)于乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)小于2倍的基因突變（CHEK2錯(cuò)義、RAD50、RAD51C、MRE11A、CDKN2A、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）推薦不改變?nèi)橄侔┡R床實(shí)踐，直至更多證據(jù)可用。應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)篩查以確定其他相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)（例如結(jié)腸癌）。哈佛大學(xué)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、達(dá)納法伯癌癥研究所、賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心、紐約紀(jì)念醫(yī)院斯隆凱特林癌癥中心、梅奧醫(yī)學(xué)中心為中等外顯率基因突變攜帶者提供了包括高風(fēng)險(xiǎn)篩查和手術(shù)在內(nèi)的管理策略指導(dǎo)意見(jiàn)【3】。 BRCA1/2突變攜帶者預(yù)防性對(duì)側(cè)乳房切除術(shù)將再發(fā)乳腺癌事件風(fēng)險(xiǎn)減少了90%。由于無(wú)中等外顯率基因突變患者對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的確切數(shù)據(jù)，減少對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的潛在獲益討論應(yīng)該包括權(quán)衡腫瘤生物學(xué)指標(biāo)（即激素受體陽(yáng)性或陰性）以及全身治療對(duì)于減少對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。對(duì)于中等外顯率基因突變患者，預(yù)防性對(duì)側(cè)乳房切除術(shù)的決策仍然需要個(gè)體化。乳腺外科醫(yī)師對(duì)于決策過(guò)程發(fā)揮著重要作用，并且有責(zé)任確?；颊咦龀鲋檫x擇。 結(jié)論 隨著基因組檢測(cè)指標(biāo)的發(fā)展，預(yù)計(jì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)推算將更可靠。在此之前，中等外顯率基因突變患者管理仍是臨床難題。討論個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí)，外科醫(yī)師應(yīng)該告知大多數(shù)中等外顯率基因生殖細(xì)胞突變與原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其大小相當(dāng)于導(dǎo)管或小葉非典型增生相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)大小并無(wú)確鑿數(shù)據(jù)。雖然仍需個(gè)體化決策，但是通常不應(yīng)鼓勵(lì)減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性乳房切除術(shù)。 相關(guān)閱讀
參考文獻(xiàn)
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