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作者：王簡(jiǎn)，孫春曉，黃香，查小明，李相成，張智弘，蔣燕妮，陳佳艷，殷詠梅 單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科、乳腺外科、肝膽外科、病理科、放射科、放射治療科 本文介紹1例改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例的多學(xué)科診治過程?；颊咝g(shù)后8年復(fù)查發(fā)現(xiàn)雙肺、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過多學(xué)科討論后患者接受靶向藥物聯(lián)合化療控制病情，后續(xù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療維持。隨訪近2年后再次發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)多學(xué)科討論后治療再次獲得緩解。19月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)多學(xué)科討論，于部分肝切除術(shù)成功的基礎(chǔ)上行全身化療，使用創(chuàng)新性聯(lián)合抑制雌激素受體（ER）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）方案，患者獲益顯著，無進(jìn)展生存期＞27月。該病例的診治過程說明，分析病例需要把握病情發(fā)展中的主要問題，需要多學(xué)科交流以避免出現(xiàn)認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)和局限。應(yīng)當(dāng)普及多學(xué)科討論以進(jìn)一步保證治療方案的合理性和優(yōu)化。 1 初診情況 患者，女性，56歲。因右乳腺癌改良根治術(shù)后8年雙肺、右頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1月入院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）。追溯病史：患者于2002年3月自檢發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，在外院行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理提示，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，大小2cm×2cm，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/10），免疫組織化學(xué)：雌激素受體（ER）陽性，孕激素受體（PR）陽性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽性。術(shù)后予CEF方案（環(huán)磷酰胺＋表柔比星＋5-氟尿嘧啶）化療6周期，化療結(jié)束后口服三苯氧胺內(nèi)分泌治療5年，定期隨訪，病情穩(wěn)定。2010年3月患者摸及右側(cè)鎖骨上一腫大淋巴結(jié)，直徑約0.8cm，質(zhì)硬，本院門診行右頸部淋巴結(jié)切除活檢術(shù)，術(shù)后病理提示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌，傾向于腺癌；免疫組織化學(xué)：ER陽性，PR陰性，HER2陽性（++～+++）；FISH檢測(cè)：HER2基因擴(kuò)增。查CT提示，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，考慮轉(zhuǎn)移（圖1）。 起病以來，精神、食納、睡眠可，大小便基本正常，體重?zé)o明顯增減。既往患原發(fā)性高血壓20余年，血壓口服纈沙坦氫氯噻嗪片（復(fù)代文）控制可。否認(rèn)糖尿病、結(jié)核、肝炎等病史。否認(rèn)家族中腫瘤病史。入院評(píng)估：ECOG評(píng)分：0分；日常生活能力評(píng)級(jí)：I級(jí)；體重指數(shù)：25.4kg/m2；營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：1分。查體：血壓130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），右頸部可見淋巴結(jié)活檢瘢痕，未觸及明顯腫大淋巴結(jié)，右乳缺如，心肺查體無特殊，腹軟，無壓痛反跳痛，未及明顯腫塊，肝脾下界未及。肛門指檢未做，生理反射存在，病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原[CEA]、糖類抗原-153[CA-153]、糖類抗原-125[CA-125]）、肝腎功能等未見異常。初步診斷：（1）右乳腺癌術(shù)后（pT1N0M0ⅠA期）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（雙肺、右頸淋巴結(jié)）；（2）原發(fā)性高血壓（Ⅰ級(jí)低危）。 2 診療經(jīng)過 2.1 腫瘤科科內(nèi)討論及治療情況 2.1.1 腫瘤科科內(nèi)討論（2010年4月20日） 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）評(píng)估、總結(jié)：患者右頸淋巴結(jié)與原發(fā)灶活檢病理存在一定差異，表現(xiàn)為PR表達(dá)水平及HER2表達(dá)水平不同。請(qǐng)病理科會(huì)診，再次確認(rèn)病理結(jié)果無誤，故考慮腫瘤異質(zhì)性可能，即腫瘤在生長(zhǎng)過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。 患者目前診斷為右乳腺癌術(shù)后（T1N0M0IA期）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（雙肺、右頸淋巴結(jié)）。右頸淋巴結(jié)病灶已于門診切除，免疫組織化學(xué)：ER陽性，PR陰性，HER2陽性（++～+++），F(xiàn)ISH檢測(cè)：HER2基因擴(kuò)增。盡管肺部病灶性質(zhì)未作病理證實(shí)，仍提示患者內(nèi)分泌治療及抗HER2靶向治療獲益可能。經(jīng)過評(píng)估，盡管有過于激進(jìn)之風(fēng)險(xiǎn)，在征求患者意愿后，決定行雙藥化療聯(lián)合靶向治療控制病情。靶向藥物考慮曲妥珠單抗，化療藥物根據(jù)NCCN指南【1】，選擇多西他賽＋卡培他濱，密切關(guān)注治療反應(yīng)。有TAn-DEM臨床試驗(yàn)【2】提示，激素受體（HR）陽性/HER2陽性患者行雙重抑制效果佳。故建議抗HER2靶向治療結(jié)合化療控制病情穩(wěn)定后，再聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。 2.1.2 治療情況 2010年4月24日～2010年6月7日行曲妥珠單抗首劑8mg/kg，后6mg/kg/d1＋多西他賽75mg/m2/d1＋卡培他濱1250mg/m2/bid/d1-14每3周1療程（具體開始日期：2010年4月24日、2010年5月15日、2010年6月7日），3周期后病情評(píng)估：病情穩(wěn)定（SD），見圖1。因出現(xiàn)嚴(yán)重手足綜合征，于2010年7月3日～2010年8月9日更換為曲妥珠單抗6mg/kg/d1＋多西他賽75mg/m2/d1＋吉西他濱1.0g/m2/d1，d8每3周1療程（具體開始時(shí)間：2010年7月3日，2010年7月21日，2010年8月19日）。3周期結(jié)束后病情評(píng)估：PR（圖1）。后予患者曲妥珠單抗6mg/kg每3周1療程聯(lián)合阿那曲唑1mg/d維持治療，因經(jīng)濟(jì)原因，曲妥珠單抗治療滿1年后終止。未予局部放療。定期復(fù)查，病情平穩(wěn)，2012年5月，患者再次發(fā)現(xiàn)右鎖骨上1枚腫大淋巴結(jié)，大小約1cm，肺部病灶穩(wěn)定。 2.2 第1次多學(xué)科專家組（MDT）討論及治療情況 2.2.1 第1次MDT討論（2012年5月10日） 2.2.1.1 評(píng)估 蔣燕妮主任醫(yī)師（放射科）：患者定期檢查（胸部＋全腹部）CT，此次患者右頸淋巴結(jié)再次發(fā)現(xiàn)腫大，反復(fù)確認(rèn)同階段CT結(jié)果，肺部病灶穩(wěn)定，余部位未見轉(zhuǎn)移可能。建議行頭顱核磁，以排除轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展之外，有無重要器官新發(fā)轉(zhuǎn)移。 陳佳艷副主任醫(yī)師（放射治療科）：患者再次發(fā)現(xiàn)右頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，大小約1.0cm?？紤]2年前曾行頸部淋巴結(jié)切除，提示乳腺癌來源可能大，且二次復(fù)發(fā)不排除進(jìn)一步區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)鎖骨上區(qū)域復(fù)發(fā)患者，建議行胸壁＋鎖骨上/下淋巴引流區(qū)放療加強(qiáng)局部控制。 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：患者僅右頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，肺部病灶穩(wěn)定，暫不考慮予化療控制病情。區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，予頸部淋巴結(jié)局部放療增強(qiáng)局部控制?；颊呤状螐?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線治療獲得無進(jìn)展生存期（PFS）24月?；颊叨芜M(jìn)展前一直口服阿那曲唑，NCCN指南推薦內(nèi)分泌敏感型患者優(yōu)選連續(xù)3次內(nèi)分泌治療方案。因曲妥珠單抗已終止使用1年，尚無其耐藥證據(jù)。故后續(xù)建議行內(nèi)分泌治療聯(lián)合曲妥珠單抗治療。 2.2.1.2 治療 陳佳艷副主任醫(yī)師（放射治療科）：評(píng)估患者身體條件，模擬定位后，擬行右鎖骨上局部放療。 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：多項(xiàng)國(guó)際指南強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌一線、二線甚至是三線治療在激素受體陽性患者中的地位。在放療獲益良好的情況下，考慮后續(xù)內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療維持?？诜⒛乔?8月后進(jìn)展，不建議繼續(xù)使用同種內(nèi)分泌藥物。EFECT和SoFEA研究【3】發(fā)現(xiàn)，往非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）如阿那曲唑治療進(jìn)展的絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌，氟維司群的療效與依西美坦相似。與患者溝通，最終選擇氟維司群250mg每月肌注1次。患者因自身費(fèi)用原因，拒絕聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗。 2.2.1.3 總結(jié) 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：患者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線治療，即靶向治療先聯(lián)合化療控制病情，后聯(lián)合內(nèi)分泌治療維持，獲得PFS24月。現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，因評(píng)估肺部病灶穩(wěn)定，且無新發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，暫不考慮化療。局部放療是治療及預(yù)防淋巴結(jié)引流區(qū)復(fù)發(fā)的重要手段，該患者雖存在雙肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但病灶持續(xù)控制穩(wěn)定，故予右頸部局部放療。對(duì)于內(nèi)分泌治療曾獲益患者，仍可繼續(xù)行內(nèi)分泌治療，直至三線后進(jìn)展或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。定期復(fù)查評(píng)估。2.2.2治療情況左鎖骨上區(qū)予局部放療（2400cGy/12F）獲得完全緩解（CR）后，予氟維司群內(nèi)分泌治療（250mg每4周1療程）至2013年12月。2013年復(fù)查CT提示，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增多（圖2）；肝內(nèi)4cm×4cm低密度影，考慮轉(zhuǎn)移，其余考慮肝囊腫（圖3）。 2.3 第2次MDT討論及治療情況 2.3.1 第2次MDT討論（2013年12月20日） 2.3.1.1 評(píng)估 蔣燕妮主任醫(yī)師（放射科）：患者2002年3月于外院行右乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后定期復(fù)查；2010年3月發(fā)現(xiàn)雙肺、右頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2013年12月16日復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)，肝右葉SⅣ段新發(fā)大小約4cm×4cm低密度影，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化，考慮轉(zhuǎn)移。兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前稍增多。 李相成主任醫(yī)師（肝膽外科）：乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除存在爭(zhēng)議。Chua等【4】研究發(fā)現(xiàn)，通過適當(dāng)?shù)幕颊吆Y選，肝轉(zhuǎn)移灶切除后的中位生存期可達(dá)40月，5年生存率達(dá)40%；術(shù)后死亡率為0%～6%，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為0%～44%；肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)是治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的有效手段。影響肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)預(yù)后的因素包括：首次術(shù)后PFS、激素受體狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移灶大小、個(gè)數(shù)以及是否合并肝外轉(zhuǎn)移等?？紤]患者首次術(shù)后PFS時(shí)間為8年，低級(jí)別的組織學(xué)分級(jí)，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶只有1個(gè)，年齡以及全身狀況均耐受手術(shù)，可選部分肝切除術(shù)。 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：若部分肝切除術(shù)過程順利，考慮術(shù)后全身治療方案。因二線方案獲得PFS約19月，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的三線治療仍不放棄內(nèi)分泌治療。既往內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2靶向治療使患者獲益，此時(shí)繼續(xù)遵循ER、HER2雙重抑制方案。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR），作為PI3K-Akt-mTOR通路的重要環(huán)節(jié)，與曲妥珠單抗和內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)。依維莫司作為mTOR抑制劑，其在內(nèi)分泌及曲妥珠單抗治療進(jìn)展患者中有很大的潛在價(jià)值。BOLERO-2臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)【5】，入組的ER陽性/HER2陰性患者依西美坦聯(lián)合依維莫司較依西美坦單藥延長(zhǎng)PFS（10.6月比4.1月），且該研究中有17%的患者既往接受過氟維司群治療。BOLERO-3試驗(yàn)【6】結(jié)果提示，曲妥珠單抗＋依維莫司＋長(zhǎng)春瑞濱亦延長(zhǎng)曲妥珠耐藥患者PFS（7.0月比5.8月）。若不考慮入組患者病理分型，以上臨床試驗(yàn)提示依維莫司用于逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌和曲妥珠單抗耐藥的積極意義以及與未聯(lián)合治療比較的優(yōu)勢(shì)。故可考慮在ER、HER2雙重抑制的基礎(chǔ)上聯(lián)合mTOR抑制劑，目前尚無有關(guān)臨床病例報(bào)道，無指南推薦，但在患者個(gè)體上可進(jìn)行嘗試。需與患者充分溝通。 2.3.1.2 治療 李相成主任醫(yī)師（肝膽外科）：完善評(píng)估，排除禁忌后行部分肝切除術(shù)，送切除組織病理。 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：同意肝臟外科意見，在部分肝切除術(shù)順利的情況下，全身化療建議創(chuàng)新性選擇曲妥珠單抗＋依西美坦＋依維莫司方案。需在患者知情、理解情況下簽署治療同意書。 2.3.1.3 總結(jié) 殷詠梅主任醫(yī)師（腫瘤科）：患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移二線治療獲得PFS19月，評(píng)估肝轉(zhuǎn)移灶及患者全身狀況，可選部分肝切除術(shù)；因已存在肺部病灶，且仍有全身新發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，建議術(shù)后全身治療?；煼桨敢訣R、HER2雙重抑制為基石，創(chuàng)新性聯(lián)合依維莫司，雖無個(gè)案報(bào)道，理論上有嘗試依據(jù)，取得患者配合后注意定期復(fù)查評(píng)估。 2.3.2 治療情況 2013年12月24日行部分肝切除術(shù)（圖4），病理示：乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，ER陽性，PR陰性，HER2陽性（+++），見圖5。2014年1月25日開始曲妥珠單抗首劑8mg/kg，后6mg/kg/d1每3周1療程＋依維莫司5mg/d＋依西美坦25mg/d方案治療。2014年5月肺部病灶評(píng)估：部分緩解（PR），見圖6。至今病情平穩(wěn)，全身無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。 3 討論 本次MDT病例是1例HR陽性/HER2陽性右乳腺癌術(shù)后相繼多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。經(jīng)MDT討論，患者術(shù)后8年出現(xiàn)雙肺、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)合患者原發(fā)病灶及淋巴結(jié)活檢病理，經(jīng)靶向治療聯(lián)合化療獲得顯著腫瘤退縮，后聯(lián)合內(nèi)分泌治療獲得長(zhǎng)期的病情穩(wěn)定，PFS達(dá)24月。二次進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，通過局部放療獲益后內(nèi)分泌治療維持，PFS達(dá)19月。定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移病灶，考慮肝轉(zhuǎn)移病灶局限、患者年齡及身體狀況耐受，行部分肝切除術(shù)。鑒于患者所檢病灶病理均提示ER、HER2陽性，征求患者口頭及書面同意后，行曲妥珠單抗6mg/kg/d1每3周1療程＋依維莫司5mg/d＋依西美坦25mg/d方案治療。4月后即獲得療效評(píng)估PR?，F(xiàn)患者生活質(zhì)量良好，治療維持不變?？v觀患者病史，多次MDT討論對(duì)準(zhǔn)確把握病情，調(diào)整合理治療方案有重要意義。本病例提示：（1）該患者多階段使用ER/HER2雙重抑制方案，評(píng)估所得長(zhǎng)PFS使該策略的臨床療效再次得到印證，尤其在針對(duì)肝轉(zhuǎn)移實(shí)施外科切除后，以mTOR抑制劑加強(qiáng)療效，目前PFS已達(dá)27月，可為類似病例提供治療參考；（2）評(píng)估患者病情需要多科室交流，發(fā)揮各自特長(zhǎng)，把握病情發(fā)展脈絡(luò)，防止出現(xiàn)認(rèn)識(shí)上的局限甚至誤區(qū)，避免影響最終合理方案的制定，應(yīng)普及MDT討論，便于動(dòng)態(tài)掌握患者病情和及時(shí)調(diào)整方案，保證患者治療的合理性和優(yōu)化。 參考文獻(xiàn)
原文參見：實(shí)用腫瘤雜志. 2016;31(3):200-205. |
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