病例討論和點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家：徐兵河教授、林穎教授、姚峰教授、張小玲教授

病例分享：單臻 主治醫(yī)師

               

徐兵河

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

國(guó)家癌癥中心國(guó)家新藥（抗腫瘤）臨床研究研究中心（GCP中心）主任
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第七屆主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組顧問(wèn)
國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
北京乳腺病防治學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)
北京腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)
St.Gallen乳腺癌大會(huì)國(guó)際專(zhuān)家團(tuán)成員
晚期乳腺癌（ABC）治療國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)指南組成員等。

58歲女性，已絕經(jīng)，因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物1個(gè)月”入院，既往史和家族史無(wú)特殊。

2019年9月，入院體查：發(fā)現(xiàn)左乳9點(diǎn)鐘方向可觸及一2.5cm腫物，質(zhì)硬，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)觸及1枚腫大淋巴結(jié)。

乳腺B超：左側(cè)乳腺病變，懷疑乳腺癌，BI-RADS（4c類(lèi)），腫物大小21mm×8mm；左腋窩淋巴結(jié)，疑轉(zhuǎn)移（15mm×11mm）。

乳腺M(fèi)RI提示左乳內(nèi)象限約9點(diǎn)處異常信號(hào)并小片強(qiáng)化（13mm×30mm）；左側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，考慮腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（13mm×19mm）。

圖1. 患者基線乳腺超聲與MRI檢查 

左乳腫物穿刺病理：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，免疫組化：ER約20%（ ），PR約50%（ ），AR約70%（ ），HER2（2 ），Ki-67約20%（ ）。

HER2 FISH：陰性。

左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺病理：發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。免疫組化：ER約10%弱（ ），PR約10%弱（ ），AR約40%（ ），HER2（3 ），E-cadherin（ ），P53約20%（ ），Ki-67約20%（ ）。病變符合左乳乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。 

（左乳）浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，cT2N1M0，ⅡB期。

2019年10月，經(jīng)MDT討論，建議予EC-THP方案新輔助化療。

2019年12月，EC方案2個(gè)周期后復(fù)查：

乳腺超聲：左乳腺癌病變?cè)龃?，位?點(diǎn)鐘距乳頭5.0cm累及皮膚，大小35mm×14mm，左側(cè)腋窩腋下組、腋中組可見(jiàn)多個(gè)淋巴結(jié)（9 mm -1.6 mm）。

MRI檢查：左乳內(nèi)象限約9點(diǎn)處異常信號(hào)并小片強(qiáng)化，較前相仿（13mm×30mm），左側(cè)腋窩2枚淋巴結(jié)增大，較前增多（10mm×19mm、9mm×11mm）。

療效評(píng)價(jià)PD，遂更改方案為T(mén)HP治療。

圖2. 2周期EC方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI 

THP方案新輔助治療2周期后復(fù)查：

乳腺超聲：左乳腺病變位于9點(diǎn)鐘距乳頭5.0cm累及皮膚，2個(gè)，大小分別為16mm×13mm和13mm×11mm，病變較前減小。左側(cè)腋窩淋巴結(jié)較前縮小。

乳腺M(fèi)RI：發(fā)現(xiàn)左乳內(nèi)象限約9點(diǎn)處異常信號(hào)并小片強(qiáng)化（13mm×15mm）。左側(cè)腋窩2枚淋巴結(jié)增大，較前縮小（10mm×14mm、8mm×10mm）。

療效評(píng)價(jià)為PR。

圖3. 2周期EC-2周期THP方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI

2020年1月，THP方案4個(gè)周期后，擬春節(jié)后進(jìn)行手術(shù)。因?yàn)樾鹿谝咔樵?，患?月下旬返院?；颊咦栽V等待手術(shù)期間觸及左鎖骨上窩新發(fā)腫物。術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)左乳病變?cè)龃蟆?br>

乳腺超聲：病變較前（2019-12-11）增大（BI-RADS 6類(lèi)），左側(cè)腋窩（腋下組、腋中組、腋上組）、左側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性。

乳腺M(fèi)RI：左乳內(nèi)象限結(jié)節(jié)，內(nèi)見(jiàn)壞死區(qū)，較前增大。左側(cè)腋窩淋巴結(jié)，較前增大、融合；另鎖骨上窩見(jiàn)數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，亦考慮轉(zhuǎn)移。

療效評(píng)價(jià)PD。

復(fù)查PET/CT：左側(cè)腋窩內(nèi)象限9點(diǎn)鐘方向結(jié)節(jié)，代謝活躍，考慮乳腺癌；左側(cè)腋窩、左鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移。

圖4. 2周期EC-4周期THP方案新輔助化療后乳腺超聲和MRI

圖5. 2周期EC-2周期THP方案新輔助化療后PET/CT檢查

2020年3月，經(jīng)MDT討論，患者接受左乳腺癌保乳術(shù) 左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù) 腫瘤整形術(shù)。

術(shù)后病理：左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、Ⅲ級(jí)（腺管形成3分，核級(jí)2分，核分裂3分，共8分）。MP分級(jí)：1級(jí)，浸潤(rùn)灶最大徑約2.5cm，未見(jiàn)明確管內(nèi)癌栓。各點(diǎn)切緣均未見(jiàn)癌。浸潤(rùn)癌ER約20%強(qiáng)弱不等（ ），PR約5%弱（ ），AR約80%（ ），HER2（2 ），E-cadherin（ ），P53約70%（ ），Ki-67約40%（ ）。

HER2 FISH檢查：陽(yáng)性。

腋窩淋巴結(jié)有6個(gè)轉(zhuǎn)移（6/19）。

左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，分期ypT2N3M0，ⅢC期，HER2過(guò)表達(dá)型。

2020年4月， T-DM1（恩美曲妥珠單抗）治療，同時(shí)行全乳房照射 區(qū)域淋巴結(jié)放療（鎖骨上下區(qū) 內(nèi)乳區(qū)）。

依西美坦、雙膦酸鹽治療。

2020年6月3日，復(fù)查頸部、鎖骨上窩未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。

圖6. 新輔助化療后PET/CT檢查

這是一例絕經(jīng)后女性，首診為左側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌，cT2N1M0，IIB期，患者乳腺腫物穿刺病理免疫組化提示CerbB2 2 ，F(xiàn)ISH陰性，但左側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺免疫組化提示：CerbB2 3 。考慮與腫瘤異質(zhì)性或穿刺取材局限性有關(guān)，經(jīng)MDT團(tuán)隊(duì)討論后，建議予EC-THP方案新輔助化療。在接受2個(gè)周期EC方案新輔助治療后PD，遂換用THP方案治療，2周期取得PR，4周期治療結(jié)束后因?yàn)榇汗?jié)和疫情原因，延遲入院，再次PD。入院后MDT討論決定手術(shù)，術(shù)后分期為ypT2N3M0 ⅢC期，接受T-DM1輔助治療和乳腺、腋窩放療、芳香化酶抑制劑治療及雙膦酸鹽治療。輔助治療2個(gè)月后復(fù)查，頸部及鎖骨上未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)。目前仍在繼續(xù)治療，定期復(fù)查中。

圖7. 患者治療過(guò)程總結(jié) 

該案例為絕經(jīng)后中年女性，首診分期為ⅡB期，HER2陽(yáng)性型，根據(jù)美國(guó)NCCN乳腺癌指南和《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020）》推薦，可以考慮新輔助治療?？傮w而言，新輔助治療的絕對(duì)適應(yīng)證為降期保乳。Meta分析的結(jié)果證實(shí)新輔助治療可以提高保乳率。此外，一些單中心前瞻性研究還發(fā)現(xiàn)新輔助治療可以達(dá)到降期保腋窩的目的。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，還可以從新輔助治療中獲得生存獲益。從CTNeoBC中不同分子分型數(shù)據(jù)來(lái)看，曲妥珠單抗的應(yīng)用提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌pCR率，此外，HER2陽(yáng)性乳腺癌pCR與EFS獲益相關(guān)。

關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療方案的選擇，CSCO乳腺癌診療指南推薦選擇含曲妥珠單抗的方案，還可以考慮雙靶向新輔助治療。NeoSphere研究評(píng)估了帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 多西他賽（THP）治療的療效，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合化療較單靶向聯(lián)合化療或PH方案，可以顯著提高pCR率并改善患者預(yù)后。

本例患者計(jì)劃接受EC→THP方案進(jìn)行新輔助治療，符合指南規(guī)范。然而，在這例患者的疾病治療過(guò)程中，有幾個(gè)特別之處，患者在接受2個(gè)周期EC方案新輔助化療后，就出現(xiàn)疾病進(jìn)展。之后換用THP方案，治療2個(gè)周期后腫瘤縮小，治療4個(gè)周期后因疫情延遲入院，在等待就醫(yī)的過(guò)程中新發(fā)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，進(jìn)展后再分期為ⅢC期。經(jīng)過(guò)MDT討論，最終決定給患者進(jìn)行手術(shù)切除，手術(shù)完整切除原發(fā)灶并清掃腋窩淋巴結(jié)，術(shù)后給予T-DM1輔助治療以及全乳房照射 區(qū)域淋巴結(jié)放療（鎖骨上下區(qū) 內(nèi)乳區(qū)）。對(duì)于本例患者的診療，徐兵河教授與林穎教授、姚峰教授和張小玲教授等在線進(jìn)行了深入地剖析，其探討精彩要點(diǎn)如下：

一、 HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療療效不佳時(shí)如何調(diào)整治療策略？是選擇手術(shù)還是更改治療方案？

當(dāng)EC方案療效不佳時(shí)，需要考慮能否繼續(xù)使用EC序貫THP方案。既往一些研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，有少部分的患者在EC化療期間疾病進(jìn)展。對(duì)于這部分進(jìn)展或者完全沒(méi)有縮小的SD患者，臨床上通常會(huì)考慮盡快更換方案。這例患者更換了THP方案，臨床上還會(huì)選擇TCbHP方案。多數(shù)患者在更換為T(mén)HP雙靶方案后療效顯著改善。但這例患者情況比較特殊，一開(kāi)始出現(xiàn)緩解，后來(lái)又出現(xiàn)疾病進(jìn)展。反觀患者最初的狀態(tài)，原發(fā)灶HER2陰性，腋窩淋巴結(jié)HER2陽(yáng)性，說(shuō)明患者的腫瘤異質(zhì)性比較強(qiáng)。此時(shí)，是繼續(xù)更改治療方案還是直接手術(shù)需要慎重考慮?？紤]到這例患者是可手術(shù)的，并能通過(guò)腫瘤整形技術(shù)可達(dá)到保乳目的。但若繼續(xù)更換其他全身治療方案，可能再次進(jìn)展，甚至錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。

二、 患者出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否手術(shù)切除？

患者新發(fā)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)時(shí)也可以考慮一并切除。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，患者合并鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期屬于不可手術(shù)乳腺癌。值得注意的是，過(guò)去ⅢC期患者考慮為晚期乳腺癌，認(rèn)為不可治愈的。但現(xiàn)有部分研究認(rèn)為，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢC期患者，大概有50%左右能夠生存5年，因此這部分患者的預(yù)后優(yōu)于一般晚期乳腺癌，有治愈可能。MDT討論認(rèn)為，患者的乳腺原發(fā)病灶和腋窩淋巴結(jié)可以實(shí)現(xiàn)根治，鎖骨上淋巴結(jié)切除需要手術(shù)另做切口?？梢钥紤]將其作為靶病灶，用于后線治療療效評(píng)估。此外，即使沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)切除，也可以采用放療進(jìn)行控制。因此，上述患者并未進(jìn)行鎖骨上淋巴結(jié)清掃。通過(guò)鎖骨上放療加T-DM1治療，取得腫瘤緩解。

三、 手術(shù)后進(jìn)一步治療方案如何決策？

眾所周知，KATHERINE研究是目前唯一針對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療后non-pCR患者顯示生存獲益的大型Ⅲ期研究?；贙ATHERINE研究的結(jié)果，T-DM1是目前抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者強(qiáng)化輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為新輔助抗HER2靶向治療后療效欠佳患者的臨床選擇開(kāi)辟了新的道路。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，這例患者在新輔助治療后進(jìn)展，不屬于KATHERINE研究入組標(biāo)準(zhǔn)——即新輔助治療未達(dá)到pCR的人群?；颊咭蛭催_(dá)到根治狀態(tài)（鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)未清掃），T-DM1可被視為二線治療。由于患者同時(shí)為激素受體陽(yáng)性，因此也需要在輔助治療階段聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

徐兵河教授最后總結(jié)表示，本例患者治療過(guò)程非常規(guī)范。初診ⅡB期HER2陽(yáng)性乳腺癌，考慮新輔助治療，選擇EC-THP方案。由于EC方案2周期、THP方案4周期疾病進(jìn)展，出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期轉(zhuǎn)為IIIC期。既往認(rèn)為ⅢC期乳腺癌屬于晚期乳腺癌，統(tǒng)計(jì)顯示此類(lèi)患者5年生存率約50%。由此可見(jiàn)，此類(lèi)患者中位生存期較晚期乳腺癌2~3年的生存期更長(zhǎng)，有治愈機(jī)會(huì)。臨床也應(yīng)為這類(lèi)患者爭(zhēng)取治愈可能。

本例患者進(jìn)行了手術(shù)，保乳、腋窩淋巴結(jié)清掃等手術(shù) 放療，并聯(lián)合T-DM1治療。目前患者療效令人滿意。臨床需要將目前有效方案繼續(xù)應(yīng)用，并繼續(xù)觀察。目前T-DM1已在國(guó)內(nèi)獲批上市并且已納入醫(yī)保談判目錄，相信越來(lái)越多的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者能夠從強(qiáng)化輔助治療方案中獲益，未來(lái)HER2陽(yáng)性新輔助治療后療效欠佳的患者臨床上未被滿足的需求將得到更好的解決。而患者為激素受體陽(yáng)性乳腺癌，需要綜合考慮內(nèi)分泌治療如芳香化酶抑制劑的應(yīng)用。而對(duì)于絕經(jīng)后的患者，預(yù)防性的雙膦酸鹽的應(yīng)用同樣可以考慮。由于本患者已有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以要并注意密切隨訪復(fù)查，若患者兩年內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，后期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大幅降低。

此外，患者還可以嘗試基因檢測(cè)，評(píng)估是否合并一些基因變異，如PIK3CA突變，以便在今后的治療中選擇的能克服耐藥的藥物。