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《細胞》（Cell）雜志于2016年1月14日發(fā)表了對乳腺癌細胞功能進行的一次迄今為止最大規(guī)模分析調(diào)查，指出了數(shù)十個現(xiàn)有藥物的新用途，一些藥物發(fā)現(xiàn)新靶點及新的藥物組合。該研究結(jié)果可供全世界的實驗室利用來鑒別其他類型癌癥中的新候選藥物及闡明癌細胞抵抗治療的機制。 該研究由美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、哈佛醫(yī)學(xué)院、達納法伯癌癥研究所、紐約哥倫比亞大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)以及大學(xué)醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)附屬瑪嘉烈（瑪格麗特）公主醫(yī)院癌癥中心合作，通過對比以往更多的乳腺癌細胞類型進行遺傳分析，采用新的統(tǒng)計學(xué)方法，及比較分子標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫和抗癌藥物的效應(yīng)得出了結(jié)論。 這項研究是迄今為止最大規(guī)模的一次研究調(diào)查，了解了乳腺癌細胞中遺傳改變干擾對生長和生存至關(guān)重要的一些信號通路的機制，通過組合一些新的或現(xiàn)有的藥物或可靶向這些信號通路。 新統(tǒng)計方法對早先的一些方法進行了改良，因為它們無法將癌細胞中一些遺傳變化網(wǎng)絡(luò)與癌細胞最依賴的復(fù)雜功能聯(lián)系起來。 不同于早先的算法，新統(tǒng)計模型能夠識別從前已知的一些特定乳腺癌亞型必需基因（例如HER2、雌激素受體/ER、HER3）。 更好的檢測與治療已將乳腺癌5年生存率提高到85%以上，但其中一半的患者仍然會死于這一疾病。迄今為止有限的治療成功反映出，對于使得大多數(shù)癌癥在面對應(yīng)付單一疾病機制的治療時能夠存留下來的復(fù)雜分子變化網(wǎng)絡(luò)仍缺乏了解。 新發(fā)現(xiàn)的模式推動未來的治療 多年來，世界各地的實驗室一直在開展大規(guī)模的基因組學(xué)研究，以鑒別促成乳腺癌的許多遺傳改變。盡管這樣的研究生成了有關(guān)不同癌癥類型及亞型中遺傳改變的一些信息，它們一直沒有成功地確定哪些改變對于癌細胞的增殖及生存至關(guān)重要，或如何在治療中利用這些改變。 為了補充這些基因組研究，近年來許多實驗室已轉(zhuǎn)向shRNA“敲除篩查”——在癌細胞中一個一個關(guān)閉看起來對生存最重要的基因。但過去大多數(shù)的研究都未檢測足夠的細胞系，從整體上捕捉乳腺癌中看到的各種改變的景觀圖。 當(dāng)前的研究對77個乳腺癌細胞系進行了shRNA篩查——這一足夠大的樣本量代表了乳腺癌許多的亞型。該研究小組隨后應(yīng)用了他們新設(shè)計的統(tǒng)計技術(shù)：si/shRNA混合效應(yīng)模型（siMEM）來給這些細胞系的遺傳敲低研究結(jié)果評分，鑒別出了對癌癥生長最至關(guān)重要的一些候選基因。他們還比較了這些結(jié)果和一些癌癥遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)互作大型數(shù)據(jù)庫中的信息，及當(dāng)藥物有效或無效時癌細胞中看到的遺傳改變。 結(jié)合這些方法在數(shù)據(jù)中構(gòu)建出了更緊密關(guān)聯(lián)在一起，影響一些癌細胞性狀的新信號，并更好地篩除了一些假陽性。這項研究鑒別出了從前未知在乳腺癌細胞生存中起作用的一些候選基因。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了對90種抗癌藥物敏感或耐藥的細胞必需的基因組合。 在鑒別出的一些新的三陰性乳腺癌潛在藥物靶點中，有過去的研究揭示出的與腦瘤相關(guān)的信號蛋白（EFNB3和EPHA4），調(diào)控了細胞生長信號通路的蛋白（MAP2K4，MAPK13），和已知驅(qū)動了炎癥的一種蛋白（IL-32）。 這一數(shù)據(jù)還提出了另外研究數(shù)十個治療一些乳腺癌亞型的新的潛在藥物組合，包括RAF/MEK和CDK4抑制劑，EGFR抑制劑和BET抑制劑與表阿霉素和長春瑞濱，及PLK1抑制劑與AKT抑制劑。 盡管新方法提出了在每個乳腺癌亞型中開展進一步研究的一些信號通路，作者們只挑選了一個進行分析證實這項工作在引導(dǎo)這一領(lǐng)域中所具有的潛力。進一步的實驗證實BRD4是大多數(shù)luminal/HER2＋癌細胞及一個三陰性乳腺癌細胞群生存必需的基因。 BRD4是BET家族的一個成員，BET家族幫助調(diào)控了對于細胞生長極為重要的許多基因，是當(dāng)前用于白血病臨床試驗中的一類叫做BET抑制劑的藥物的靶點。研究結(jié)果表明，BET抑制劑對于某些類型的乳腺癌可能也有用，對這些藥物耐藥有可能受到了磷脂酰肌醇3-激酶編碼基因突變的影響，組合BET抑制劑和藥物依維莫司（everolimus）可以對抗這種耐藥。 現(xiàn)在只有極少數(shù)的患者完成了對他們癌細胞的全基因組測序分析，這些少數(shù)人通常也未從這些結(jié)果中獲得什么治療利益。世界各地研究人員的最終目的是要很好地了解每個癌細胞線路圖，闡明分子靶點及應(yīng)該開發(fā)出哪些療法，及哪些患者群體最有可能對治療產(chǎn)生反應(yīng)。 Cell. 2016 Jan 14;164(1-2):293-309. Functional genomic landscape of human breast cancer drivers, vulnerabilities, and resistance. Richard Marcotte, Azin Sayad, Kevin R. Brown, Felix Sanchez-Garcia, Jüri Reimand, Maliha Haider, Carl Virtanen, James E. Bradner, Gary D. Bader, Gordon B. Mills, Dana Pe'er, Jason Moffat, Benjamin G. Neel.
Highlights
Summary Large-scale genomic studies have identified multiple somatic aberrations in breast cancer, including copy number alterations and point mutations. Still, identifying causal variants and emergent vulnerabilities that arise as a consequence of genetic alterations remain major challenges. We performed whole-genome small hairpin RNA (shRNA) “dropout screens” on 77 breast cancer cell lines. Using a hierarchical linear regression algorithm to score our screen results and integrate them with accompanying detailed genetic and proteomic information, we identify vulnerabilities in breast cancer, including candidate “drivers,” and reveal general functional genomic properties of cancer cells. Comparisons of gene essentiality with drug sensitivity data suggest potential resistance mechanisms, effects of existing anti-cancer drugs, and opportunities for combination therapy. Finally, we demonstrate the utility of this large dataset by identifying BRD4 as a potential target in luminal breast cancer and PIK3CA mutations as a resistance determinant for BET-inhibitors. DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.062 |
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