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【博科園-科學(xué)科普】麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家設(shè)計(jì)了一種新的肽，可以破壞許多癌癥的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。這種新肽的目標(biāo)是一種叫做mcl1的蛋白質(zhì)，它可以幫助癌細(xì)胞避免細(xì)胞自殺，而這種自殺通常是由DNA損傷引起的。通過(guò)阻斷mcl1，肽可以迫使癌細(xì)胞進(jìn)行程序性細(xì)胞死亡。 麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授艾米·基廷(Amy Keating)說(shuō)：一些癌細(xì)胞非常依賴(lài)于mcl1，這是阻止細(xì)胞死亡的最后一道防線。這是一個(gè)非常吸引人的目標(biāo)，，她是這項(xiàng)研究的資深作者之一。肽，或小的蛋白質(zhì)片段，通常太不穩(wěn)定，不能用作藥物，但在這項(xiàng)研究中，研究人員也開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)穩(wěn)定分子并幫助他們進(jìn)入靶細(xì)胞。  麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家設(shè)計(jì)了一種新的肽，可以破壞許多癌癥的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。圖片版權(quán)：Chelsea Turner/MIT 哈佛醫(yī)學(xué)院的兒科教授、丹娜-法伯癌癥研究所的一名內(nèi)科醫(yī)生洛倫·沃爾斯基也是這項(xiàng)研究的資深作者，該研究發(fā)表在1月15日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)和達(dá)納法伯(Dana-Farber)醫(yī)學(xué)副教授安東尼·勒泰(Anthony Letai)實(shí)驗(yàn)室的研究人員也參與了這項(xiàng)研究，論文的主要作者是麻省理工學(xué)院(MIT)博士后Raheleh Rezaei Araghi。 一個(gè)有前途的目標(biāo) mcl1是一個(gè)由5個(gè)蛋白質(zhì)組成的家族，在控制程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮作用。每一種蛋白質(zhì)都被發(fā)現(xiàn)在不同類(lèi)型的癌癥中過(guò)度活躍。這些蛋白質(zhì)構(gòu)成了所謂的“凋亡阻滯”，這意味著細(xì)胞不能發(fā)生細(xì)胞凋亡，即使它們經(jīng)歷了正常觸發(fā)細(xì)胞死亡的DNA損傷。這使得癌細(xì)胞得以存活和不受抑制地增殖，而且似乎是細(xì)胞對(duì)破壞DNA的化療藥物產(chǎn)生耐藥性的一種重要方式。 癌癥細(xì)胞有很多存活的策略，而mcl1是許多急性髓系白血病和淋巴瘤以及一些像乳腺癌這樣的實(shí)體組織癌癥的重要因素。在許多癌癥中，mcl1的表達(dá)被上調(diào)了，被認(rèn)為是對(duì)化療的一種抵抗因素。許多制藥公司已經(jīng)嘗試開(kāi)發(fā)靶向mcl1的藥物，但這是困難的，因?yàn)閙cl1和它的目標(biāo)蛋白之間的相互作用發(fā)生在20到25個(gè)氨基酸之間，這很難與通常用作藥物的小分子阻斷。 另一方面，肽藥物可以被設(shè)計(jì)成與mcl1緊密結(jié)合，阻止它與細(xì)胞內(nèi)的天然結(jié)合伙伴相互作用。基廷的實(shí)驗(yàn)室花了許多年的時(shí)間設(shè)計(jì)縮氨酸，這些肽會(huì)結(jié)合在這一互動(dòng)中，而不是與蛋白質(zhì)家族的其他成員結(jié)合在一起。一旦他們找到了一些有希望的候選人，他們就遇到了另一個(gè)障礙，就是很難讓多肽進(jìn)入細(xì)胞。 正在研究如何選擇性地開(kāi)發(fā)縮氨酸，在這方面非常成功，但面臨的問(wèn)題是短、23殘留的多肽并不是很有希望的治療手段，主要是因?yàn)樗鼈儾荒苓M(jìn)入細(xì)胞。為了克服這一點(diǎn)，她與Walensky的實(shí)驗(yàn)室合作，該實(shí)驗(yàn)室此前曾表示，“釘住”這些小肽可以使它們更穩(wěn)定，并幫助它們進(jìn)入細(xì)胞。這些主要由碳?xì)浠衔锝M成的，在肽鏈中形成交聯(lián)，可以誘導(dǎo)通常的軟性蛋白質(zhì)，從而形成更穩(wěn)定的螺旋結(jié)構(gòu)。 基廷和他的同事們制造了大約40種他們的mcll -1阻斷肽，其中的主要成分在不同的位置。通過(guò)測(cè)試所有這些，他們?cè)陔闹写_定了一個(gè)位置，放置一個(gè)短纖維不僅可以改善分子的穩(wěn)定性并幫助它進(jìn)入細(xì)胞，而且使它更緊密地結(jié)合在mcl1上。主要的目的是將肽注入細(xì)胞，但結(jié)果是，它也能增強(qiáng)結(jié)合，增強(qiáng)特異性。 殺死癌細(xì)胞 研究人員測(cè)試了他們?cè)诎┌Y細(xì)胞中最主要的兩種Mcl-1抑制劑，它們依賴(lài)于mcl1的生存。他們發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑可以自己殺死這些癌細(xì)胞，而不需要任何額外的藥物。他們還發(fā)現(xiàn)，mcl1 -1抑制劑非常有選擇性，并沒(méi)有殺死依賴(lài)蛋白質(zhì)家族其他成員的細(xì)胞。 需要更多的測(cè)試來(lái)確定有效的藥物可能會(huì)在打擊特定癌癥,這些藥物是否會(huì)最有效結(jié)合他人或自己,以及他們是否應(yīng)該作為一線藥物或者當(dāng)癌癥對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥性。 我們的目標(biāo)是做足夠多的原則證明，人們會(huì)接受釘住的肽能進(jìn)入細(xì)胞并對(duì)重要的目標(biāo)采取行動(dòng)?，F(xiàn)在的問(wèn)題是，是否可以用我們的肽進(jìn)行任何動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以提供進(jìn)一步的驗(yàn)證。塔夫茨大學(xué)(Tufts University)的化學(xué)副教授喬舒亞·克里策(Joshua Kritzer)說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了證據(jù)，證明釘住肽的方法是值得追求的，可能會(huì)導(dǎo)致新的藥物干擾特定的蛋白質(zhì)相互作用。 有很多生物學(xué)家和生物化學(xué)家研究蛋白質(zhì)的基本相互作用，有理由認(rèn)為，隨著對(duì)它們的了解越來(lái)越多，就能開(kāi)發(fā)出抑制它們的藥物。這項(xiàng)研究現(xiàn)在顯示了從生物化學(xué)和生物物理的理解到對(duì)一種抑制劑的蛋白質(zhì)相互作用的一種直接的方式。實(shí)驗(yàn)室也在設(shè)計(jì)多肽，它可能會(huì)干擾mcl1的其他親屬，包括一個(gè)被稱(chēng)為bfl1的人，它的研究比其他家族成員少，但也參與阻止細(xì)胞凋亡。 知識(shí)：科學(xué)無(wú)國(guó)界，博科園-科學(xué)科普 參考：國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào) 內(nèi)容：“博科園”判定符合今主流科學(xué) 來(lái)自：麻省理工學(xué)院 編譯：雙螺旋 審校：博科園 解答：本文知識(shí)疑問(wèn)可于評(píng)論區(qū)留言 傳播：博科園
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