根據(jù)麻省理工學(xué)院，哈佛大學(xué)和達(dá)納-法伯癌癥研究所的科學(xué)家的一項研究，用于糖尿病，炎癥，酒精中毒的藥物甚至用于治療犬關(guān)節(jié)炎的藥物也可以在實驗室殺死癌細(xì)胞。研究人員系統(tǒng)地分析了數(shù)千種已經(jīng)開發(fā)的藥物化合物，發(fā)現(xiàn)了近50種以前無法識別的抗癌活性。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)還揭示了新的藥物機制和靶標(biāo)，為加速開發(fā)新的癌癥藥物或重新利用現(xiàn)有藥物治療癌癥提供了可能的方法。

“我們發(fā)現(xiàn)即使發(fā)現(xiàn)具有抗癌特性的單一化合物，我們還是很幸運的，但是我們驚訝地發(fā)現(xiàn)了這么多化合物，”查爾斯·A廣泛癌癥計劃的首席科學(xué)官兼主任托德·戈魯布說。 。達(dá)娜·法伯（Dana-Farber）的人類癌癥遺傳學(xué)研究人員達(dá)納（Dana），哈佛醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)教授。

這項新工作發(fā)表在《自然癌癥》雜志上。這是迄今為止使用Broad的藥物再利用中心的最大規(guī)模的研究，該集合目前包含6,000多種現(xiàn)有藥物和化合物，這些藥物和化合物已獲得FDA批準(zhǔn)或已在臨床試驗中證明是安全的（在研究時，該中心包含4,518種藥物）。該研究還標(biāo)志著研究人員首次針對其非抗癌能力篩選了大部分非癌癥藥物。

從歷史上看，科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)了幾種現(xiàn)有藥物的新用途，例如發(fā)現(xiàn)阿司匹林對心血管的益處。研究的第一作者，Golub實驗室成員，Dana-Farber的腫瘤學(xué)家，藥物再利用的創(chuàng)始人史蒂芬·科塞洛說：“我們創(chuàng)建了再利用中心，以使研究人員能夠以更加刻意的方式做出此類偶然發(fā)現(xiàn)?！陛?。

研究人員在來自Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）的578種人類癌細(xì)胞系中的藥物重用中樞中測試了所有化合物。研究人員使用Golub實驗室開發(fā)的一種稱為PRISM的分子條形碼方法，用DNA條形碼標(biāo)記每個細(xì)胞系，從而使他們可以在每個培養(yǎng)皿中將多個細(xì)胞系集中在一起，從而更快地進行較大的實驗。球隊然后暴露條形碼的每個池的細(xì)胞以從再利用庫中的單一化合物，以及測得的癌細(xì)胞的存活率。

他們發(fā)現(xiàn)了將近50種非癌癥藥物-包括最初開發(fā)來降低膽固醇或減輕炎癥的藥物-殺死了一些癌細(xì)胞，而另一些則無人問津。

如果我們可以服用已經(jīng)批準(zhǔn)用于安全治療疾病的數(shù)千種藥物以及已經(jīng)被研究為潛在藥物的其他化合物，并為這些舊藥物找到新用途，該怎么辦？圖片來源：廣泛研究所的Scott Sassone

一些化合物以意想不到的方式殺死癌細(xì)胞。“大多數(shù)現(xiàn)有的抗癌藥物都是通過阻斷蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的，但是我們發(fā)現(xiàn)這些化合物可以通過其他機制起作用，” Corsello說。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)，四種藥物中的一些似乎不是通過抑制蛋白質(zhì)而起作用，而是通過激活蛋白質(zhì)或穩(wěn)定蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用。例如，研究小組發(fā)現(xiàn)，近十二種非腫瘤藥物通過穩(wěn)定PDE3A與另一種稱為SLFN12的蛋白質(zhì)之間的相互作用而殺死了表達(dá)PDE3A的癌細(xì)胞，這是其中一些藥物以前未知的機制。

與通過傳統(tǒng)的非基于細(xì)胞的高通量篩選方法相比，使用該研究基于細(xì)胞的方法（測量細(xì)胞存活率）更容易找到這些意想不到的藥物機制。

在研究中，大多數(shù)殺死癌細(xì)胞的非腫瘤藥物都是通過與先前無法識別的分子靶標(biāo)相互作用而實現(xiàn)的。例如，最初開發(fā)用于人類但被批準(zhǔn)用于治療犬骨關(guān)節(jié)炎的抗炎藥替泊沙林通過擊中過表達(dá)蛋白MDR1的細(xì)胞中的未知靶標(biāo)而殺死了癌細(xì)胞，該蛋白通常會驅(qū)動對化療藥物的耐藥性。

研究人員還可以通過查看CCLE數(shù)據(jù)庫中包含的基因組特征（例如突變和甲基化水平）來預(yù)測某些藥物是否可以殺死每個細(xì)胞系。這表明這些特征有一天可以用作生物標(biāo)記，以識別最有可能從某些藥物中受益的患者。例如，酒精依賴性藥物雙硫侖（Antabuse）殺死了攜帶導(dǎo)致金屬硫蛋白耗盡的突變的細(xì)胞系。最初開發(fā)用于治療糖尿病的含釩化合物殺死了表達(dá)硫酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白SLC26A2的癌細(xì)胞。

Corsello說：“基因組特征為我們提供了有關(guān)藥物作用方式的一些初步假設(shè)，然后我們可以將其運回實驗室進行研究?！?“我們對這些藥物如何殺死癌細(xì)胞的理解為我們開發(fā)新療法提供了一個起點?！?/p>

研究人員希望能夠在更多的癌細(xì)胞系中研究重新定位的文庫化合物，并使該樞紐發(fā)展成為包括更多在人體中經(jīng)過測試的化合物。研究小組還將繼續(xù)分析這項研究的數(shù)據(jù)，并將其與科學(xué)界公開共享（https://），以更好地了解是什么驅(qū)動了化合物的選擇性活性。

Corsello說：“這是一個很好的初始數(shù)據(jù)集，但是將來擴展這種方法肯定會帶來很大的好處?！?/p>