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圖片來源：好醫(yī)友 細(xì)胞依靠CDKs（細(xì)胞周期素依賴性激酶）家族來控制細(xì)胞分裂的復(fù)雜過程。這些蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞中常常功能失調(diào)，導(dǎo)致異常分裂和細(xì)胞生長失控。早期阻斷腫瘤中CDK活性的嘗試以失敗告終，因?yàn)榈谝淮种苿V泛的CDK蛋白進(jìn)行“無差別殺傷”，讓癌細(xì)胞死亡的同時(shí)也誤殺了正常細(xì)胞。 2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款CDK4/6抑制劑哌柏西利，則專門針對CDK4/6蛋白。這種高特異性使藥物在抑制腫瘤生長、延長無進(jìn)展生存和降低毒性方面得到顯著改善。 CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生長。 圖片來源：好醫(yī)友 雖然目前的三款CDK4/6抑制劑哌柏西利、Ribociclib、Abemaciclib均被用作治療晚期HR+/HER2-乳腺癌的一線藥物，具有相同的生物靶點(diǎn)，經(jīng)?？梢曰Q使用，但是，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，而且越來越多的證據(jù)表明，它們具有重要的潛在差異。 哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所系統(tǒng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室和麻省總醫(yī)院的研究人員，首次在乳腺癌細(xì)胞株和動(dòng)物中，對上述三種CDK4/6抑制劑進(jìn)行了詳細(xì)比較，揭示了它們在生物活性方面的顯著差異。該研究結(jié)果發(fā)表在最近的《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》雜志上。 研究小組用了幾年時(shí)間，對三種CDK4/6抑制劑的分子活性進(jìn)行了分析，包括這些藥物對細(xì)胞生長速度、生存能力、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)活性等指標(biāo)的影響。 對35個(gè)不同的乳腺癌細(xì)胞株進(jìn)行的測試顯示，三種CDK4 /6抑制劑都阻止了癌細(xì)胞的生長。然而，在高劑量的情況下，只有Abemaciclib導(dǎo)致了顯著的癌細(xì)胞死亡，這表明該藥物可能還影響了CDK4/6之外的其他蛋白質(zhì)。 進(jìn)一步的分析證實(shí)，Abemaciclib具有獨(dú)特的效果。該藥物對CDK4/6的抑制作用最強(qiáng)，在高劑量時(shí)，它還影響了其他蛋白的活性，在某種程度上起到了泛CDK抑制劑的作用。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了這些觀察結(jié)果。 在另外的實(shí)驗(yàn)中，研究人員開發(fā)出了對哌柏西利耐藥的乳腺癌細(xì)胞株，這是一種常見的現(xiàn)象，也是臨床中影響患者治療的一個(gè)重要問題。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞株對Ribociclib也沒有反應(yīng)，癌細(xì)胞繼續(xù)生長和增殖，但對Abemaciclib治療有反應(yīng)。而被設(shè)計(jì)成不受CDK4/6抑制的癌細(xì)胞對Abemaciclib也有反應(yīng)，但對其他兩種藥物沒有反應(yīng)——這進(jìn)一步證明了Abemaciclib的泛CDK活性。 HMS系統(tǒng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室博士后Kartik Subramanian說：“無論是出于偶然還是有意，Abemaciclib似乎在某些方面，比其他CDK4/6抑制劑更有效，而且潛在的毒性比早期的泛CDK抑制劑更小。” Abemaciclib 基于這些結(jié)果，研究者認(rèn)為，Abemaciclib可能能讓那些治療無應(yīng)答或?qū)ζ渌鸆DK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的部分乳腺癌患者獲益。他們引用了一個(gè)案例研究，一個(gè)病人對哌柏西利產(chǎn)生耐藥性后，轉(zhuǎn)移性腫瘤再次出現(xiàn)，通過改用Abemaciclib，她的腫瘤顯著減少，并成功維持治療。 Abemaciclib表現(xiàn)出獨(dú)特的、潛在的優(yōu)勢治療活性，有望幫助醫(yī)生制定更好的治療方案，包括優(yōu)化聯(lián)合治療和防止耐藥。不過，該研究是基于臨床前的實(shí)驗(yàn)室研究，還有待進(jìn)一步的臨床研究論證。 |
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