狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是幾年前白藜蘆醇的發(fā)現(xiàn)者和推廣人。當年大紅大紫的抗衰老神藥，已有研究證明并不能延長小鼠的壽命，也不能延長人的壽命。

撰文 | 史雋

今年六月初，京東健康公布了營養(yǎng)保健成交數(shù)據(jù)，號稱可以延緩衰老的NMN產(chǎn)品榮登京東健康營養(yǎng)保健品TOP10寶座。隨后，NMN概念股大漲，至七月中旬全線爆發(fā)，引起了許多人的關(guān)注。有人把NMN產(chǎn)品稱為“長生不老藥”。

其實，NMN并不是什么新研發(fā)的神藥。NMN和NR都是輔酶

的前身，維生素B3的衍生物。這三樣東西作為保健品早就有了。三者的關(guān)系是這樣的：

NR: Nicotinamide Riboside，又叫Niagen，煙酰胺核苷

NMN: Nicotinamide mononucleotide ，煙酰單核苷酸

是亞瑟·哈登爵士（Sir Arthur Harden）于100多年前發(fā)現(xiàn)的一種小分子化合物，存在于煮沸的酵母提取物中[1]。1920年代后期，約瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）把釀造啤酒的過程中收集到的一種酵母 (Brewer’s 酵母)喂給患有糙皮病 (pellagra) 的狗，狗的健康狀況得到了改善。糙皮病是一種嚴重的疾病，人也會有。得了糙皮病，不僅有皮炎，還會腹瀉、癡呆甚至死亡。當時，糙皮病在美國部分地區(qū)很流行，因此紅十字會在糙皮病流行地區(qū)的食物配給中補充了這種酵母。幾周內(nèi), 就有很多人的癥狀減輕了[2, 3]。不過直到1937年，Conrad Elvehjem和他的同事們才發(fā)現(xiàn)，Brewer’s酵母里預防和治愈糙皮病的成分是

的前體：煙酸 (nicotinic acid, NA) [4]。

是體內(nèi)許多重要酶反應不可缺少的輔助劑，例如，它作為細胞呼吸過程中的氧化還原酶和脫氫酶的輔酶，能幫助分解攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生能量ATP。

2017年3月份，前任哈佛大學醫(yī)學院院長 (2007-2016年在任)、內(nèi)分泌學泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件讓我非常敬佩的事情，用英文單詞ballsy來形容更為恰當：

他在波士頓環(huán)球報發(fā)表了一篇公開評論文章，批評一個叫Elysium Health的保健品公司，借用七位諾貝爾獎得主和十四位知名教授的光環(huán)，宣傳營銷一個還沒有被科學研究證實對人有效，叫Basis的“延年益壽丹”。這其中還包括人類基因組計劃中的大咖級人物George Church。Basis是何神物？其主要成分正是NR和在藍莓內(nèi)提取的抗氧化劑：紫檀芪(Pterostilbene) 。

圖4：Elysium Health公司網(wǎng)站上列出的科學顧問，包括八位諾貝爾獎得主。2017年3月Jeffrey Flier發(fā)文時，網(wǎng)站還只列出了7位得主（不包括Daniel Kahneman）。

Jeffrey Flier文章的標題旗幟鮮明：“Dietary Supplements: Nobel or ignoble”。

Dietary Supplements就是我們通常所說的保健品。Nobel在這里指諾貝爾獎的光環(huán)。Ignoble是“可恥”的意思，同時也和nobel押韻。

Jeffrey Flier首先提到保健品的監(jiān)管與處方藥不同。保健品不可以宣傳有治愈某個特定疾病的療效，但是可以不負責任地、無證據(jù)地聲稱可以影響身體的“結(jié)構(gòu)和功能”。

他指出整個保健品行業(yè)的業(yè)界標準是非常不規(guī)范和頗具爭議的。很多保健品并不含有標簽上所注明的成分或者聲稱的劑量，甚至有些保健品還含有有害的污染物質(zhì)。然而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和司法系統(tǒng)卻無力承擔相應的監(jiān)管任務。（詳見《進口質(zhì)量也難說：扒一扒美國保健品產(chǎn)業(yè)的“貓膩”》）

Elysium Health是一個由頂級風投公司投資建立的保健品公司，開創(chuàng)了保健品行業(yè)的全新商業(yè)模式。它把兩個市售的作用似是而非的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起來做成了一個新的保健品，弄了一個漂亮的包裝，起名為Basis。

圖5：Basis，現(xiàn)在還有賣。

為了在眾多的競爭者中脫穎而出，Elysium聘請了麻省理工學院的知名教授Leonard Guarente，擔任公司的科學創(chuàng)始人和公眾形象代理。

Leonard Guarente曾嘗試讓Basis通過FDA監(jiān)測，從而獲得批準上市。但是，他在此過程中屢屢受挫，繼而另辟蹊徑，加入Elysium，并幫助招募了8位諾貝爾獎得主和22位知名教授做Elysium 公司的科學顧問。通過復雜的廣告宣傳和社會媒體傳播，利用著名科學家的光環(huán)來宣揚含糊不清的健康益處，公司直接向消費者出售Basis。

2015年，波士頓環(huán)球日報報道了Elysium公司的成立，同時提到了兩位哈佛大學的諾貝爾獎得主是這個公司的科學顧問。當時作為哈佛醫(yī)學院院長的Jeffrey Flier，聽到了很多哈佛教授們的意見。教授們認為除了金錢利益，沒有別的更好的理由可以解釋這兩位諾貝爾獎得主的行為。

Jeffrey Flier自己覺得這不太可能，但也找不出其他更合理的解釋。

于是他就去和幾位認識的諾貝爾獎得主討論這個問題。

第一位是Eric Kandel（坎德爾），哥倫比亞大學的著名神經(jīng)生物學家，也是Elysium的科學顧問團的主席。雖然他已經(jīng)87歲了，卻依然活躍在科研領(lǐng)域的大眾視野之下。

他給出了三個重要的理由，解釋自己為什么會同意成為Elysium的科學顧問：

1) 研發(fā)新的抗衰老藥物的重要性。

2) NR的科學機制的可能性。

3) Elysium 對臨床試驗的承諾。

當Jeffrey Flier提醒他Elysium的產(chǎn)品現(xiàn)在還沒有任何臨床試驗的結(jié)果，可是已經(jīng)有好多人在服用的時候，他也承認對這個不贊同，并且希望今后這種做法會改變。尤其對把諾貝爾獎作為賣點和營銷的手段感到尷尬。

另外五位科學顧問贊揚Elysium試圖研發(fā)安全有效的天然產(chǎn)物的策略。所有人都強調(diào)了臨床試驗的重要性。但是，沒有人清楚臨床試驗的設計細節(jié)和結(jié)果分析。他們沒有一個人建議大家現(xiàn)在吃Basis。

Jeffrey Flier認為，雖然Elysium 的科學顧問們的出發(fā)點是美好的，即使Basis在細胞和動物上有一些作用，根據(jù)藥物開發(fā)的傳統(tǒng)經(jīng)驗，結(jié)果很大可能是骨感的：Basis不太可能改善人的健康。畢竟，動物和人的細胞有很多的不同。

Elysium這個公司的商業(yè)宣傳模式就是一個矛盾體。

一方面，它在輕度監(jiān)管和不需要強有力證據(jù)的保健品市場銷售，借用知名科學家的光環(huán)，在營銷廣告上夸大宣傳意圖進行的人體臨床試驗，對銷售額的重視超過了對藥效的關(guān)注。

另一方面， 他們認為自己是保健品行業(yè)的革新：吸引著名的科學家。利用科學家的專業(yè)知識對產(chǎn)品試驗嚴格把關(guān)，用對待藥物研究的嚴謹態(tài)度來研究保健品。

這兩個立場哪個更接近現(xiàn)實？Jeffrey Flier建議科學顧問們可以利用他們的影響力來推廣第二個版本。

怎樣來做到這個呢？

不允許他們的諾貝爾獎榮譽成為營銷的工具，并且堅持 Basis和任何將來的衍生物在上市之前都被證實有效，即使法律上沒有這樣的要求。

這么做說不定可以真正的開創(chuàng)先河：保健品背后的“骰子”科學 (暗指保健品的效果大多沒有定論)，最終向傳統(tǒng)醫(yī)學研究的嚴謹求實靠攏。

作為一個奮戰(zhàn)在藥物研發(fā)第一線，追求忠實于數(shù)據(jù)的科研工作者，我對Dr. Jeffrey Flier表示深深的敬意。這比一般的科研打假更需要有勇氣。此處鼓掌撒花。

距Jeffrey Flier發(fā)表他的評論文章已過去3年了。NMN/NR保健品的臨床研究取得了什么新的進展？

首先要指出的是，在人體研究中，NR要比NMN更多和更深入。這也許和人體怎么吸收利用NR和NMN有關(guān)。服用NR或者NMN以后，這些化合物進入血液循環(huán)，隨后被各組織里的細胞從血液中吸收，才能進一步被利用。研究表明，細胞可以直接從血液中吸收NR，然后將其轉(zhuǎn)化為NMN，

（最終在細胞內(nèi)起作用的活性分子）。

NMN的吸收利用可能有兩種機制[15]：

1) NMN必須先轉(zhuǎn)換為NR才能進入細胞，在細胞里重新轉(zhuǎn)化成NMN，然后再轉(zhuǎn)換為

這就要比NR多了額外的一步[16]。2) NMN可能直接通過未知的轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞。但這個機制還未被證實，需要更多的研究，尤其在人體上的研究。

NR的人體臨床試驗結(jié)果2016年：第一個人體臨床試驗

生產(chǎn)保健品NIAGEN（主要成分是NR）的公司ChromaDex贊助了第一項已發(fā)表的人體臨床試驗[17]。這是一項小型的交叉研究 (crossover study)，12名健康的志愿者在3個測試日的早晨服用了100 mg，300 mg或1000 mg 的NR，測試日之間相隔7天不服用保健品。

一年多以后，又有兩項人體臨床研究公布結(jié)果。第一項于2017年11月公布[18]，是上文提到的保健品公司Elysium Health自籌資金的研究，旨在檢查它旗下保健品Basis的安全性。

這項隨機雙盲試驗包括120位60-80歲之間的健康受試者。他們分為三組，每組每天分別服用：

1) 安慰劑；

2) 250 毫克 NR + 50 毫克 PT；

3) 500 毫克 NR + 100 毫克PT，連續(xù)服用8周結(jié)果發(fā)現(xiàn)第2組里受試者血液里的NAD+水平增加了40％，而劑量加倍的第3組的NAD+增加了90％（圖6），并且沒有觀察到不良副作用。因此，研究人員得出結(jié)論，NR能安全有效地增加了NAD+的水平。

2018年：NR無法顯著改善代謝功能

2018年3月，一項隨機交叉試驗研究了健康成年人服用NR是否安全，同時觀察了一個代謝指標的改變[20]。上文提到的保健品公司ChromaDex給這項試驗提供了部分資金，并提供了所用的藥。試驗招募了55歲至79歲之間的24名健康苗條的男性和女性。受試者被分成兩組，第一組先服用了六周的安慰劑，然后在剩余的六周內(nèi)每天服用1000 毫克的NR膠囊；第二組的受試者正好相反，頭六周服用NR, 后六周服用安慰劑。這樣在每六周時間段內(nèi)，都有安慰劑組和測試組可以比較。與安慰劑相比，補充NR可增加~60%的血液內(nèi)的NAD+的水平，起始水平的越低的人，升高的幅度越大。然而，NAD+的升高卻沒有顯著地降低血壓或降低主動脈僵硬度。其他一些指標，例如身體活動、體內(nèi)脂肪、運動表現(xiàn)指標或葡萄糖和胰島素調(diào)節(jié)等也沒有改變。2018年8月，一項試驗專門研究了NR對肥胖地，有胰島素抵抗地男性的影響[21]。40名年齡在40-70歲之間的男性被隨機分為兩組。試驗組每天服用2000毫克的NR，持續(xù)12周，而對照組則服用安慰劑。最后發(fā)現(xiàn)，服用NR并沒有顯著改變胰島素敏感性和葡萄糖代謝。兩個組之間的靜息能量消耗，油脂代謝或身體脂肪和肌肉的比例也都沒有區(qū)別。

2019年：結(jié)果好壞摻半

2019年，研究人員測試了Elysium Health的藥物EH301（就是Basis的臨床名稱）對漸凍癥 (ALS) 的功效。在這項隨機對照試驗中，32名ALS患者服用了1200毫克 的EH301或安慰劑，為期四個月，同時鼓勵他們遵循地中海式飲食 [22]。服用EH301的組在ALS癥狀、肺功能、肌肉力量和肌肉與脂肪的重量比上有改善。研究人員得出結(jié)論：EH301減緩了ALS的進程，并改善了與ALS相關(guān)的其他健康結(jié)果。但是這個試驗的規(guī)模太小了，不排除隨機因素的影響。Elysium Health已宣布啟動更多的臨床試驗，包括EH301對脂肪肝，肌肉代謝和運動表現(xiàn)以及預防急性腎臟疾病的作用。

NMN的人體臨床試驗結(jié)果

大約是NR的研究結(jié)果太多了不利于宣傳，保健品生產(chǎn)商開始青睞沒怎么被研究過的NMN。自從另一款抗衰老“神藥”白藜蘆醇（詳見《“神藥”白藜蘆醇是怎么炒紅的？》）的發(fā)現(xiàn)者和推廣者David Sinclair去年發(fā)行了他的新書Lifespan后，NMN引起了許多關(guān)注。在這本書中，這位哈佛教授介紹了他對NMN的研究，主要是在小鼠中。他也宣稱自己服用NMN。

圖7：David Sinclair的書Lifespan。

然而，NMN在人體的第一項研究今年才發(fā)表。這項研究的第一階段僅評估了服用NMN的安全性，甚至沒有測量血液中

的水平[24]。10名健康的日本男性分別服用了單劑量的100毫克、250毫克和500毫克 的NMN。所有人都耐受良好，沒有不良副作用。作者得出結(jié)論，健康男性服用500毫克的NMN是安全的。注意：這只是短期服用，長期服用的副作用還沒有被衡量。

據(jù)報道，在第二階段，研究人員將研究NMN的功效，以及適當?shù)姆脛┝亢皖l率。但是，尚不清楚這項研究是否已經(jīng)開始。

還有正在進行的臨床試驗將研究NMN對老年人的安全性和作用[25]，另一個試驗將研究NMN對心血管和代謝功能的影響[26]。但是，類似于NR，都需要做更多更大的研究才能得出進一步的結(jié)論。

人體臨床試驗結(jié)果的總結(jié)

這些臨床結(jié)果意味著，雖然各保健品廠商還沒有確認NMN和NR對人體的長期毒性劑量，更不用提是否真有“提高細胞健康”的作用和有益劑量, 就已經(jīng)開始把它當作保健品來賣，甚至在公司的網(wǎng)站上宣傳可以讓人活得更健康更長。

我國法律的證據(jù)原則是“疑罪從無”，如果證據(jù)不足以證明確實有罪，便推定為無罪。同樣的，我對這些保健品的觀點也類似：疑效從無，如果證據(jù)不足以證明如實有效，就需要保守地推定為無效——因為盲目服用甚至可能有害。

彩 蛋

美國國家老齡研究所啟動了一個叫ITP (Interventions Testing Program) 的大項目[27, 28]，在小鼠身上測試了很多可能延緩衰老的化學物質(zhì)。

任何人都可以提名他們認為值得測試的化合物，前提條件是能夠提供足夠的論證。如果這種化學物質(zhì)通過了篩選，就會在緬因州，密歇根州和得克薩斯州的三個獨立的實驗室里，用雜交系小鼠進行測試，確保數(shù)據(jù)具有可重復性。

這個項目測試的物質(zhì)包羅萬象，有藥品、保健品、食物、激素等等等等?，F(xiàn)在還在進行中，每年測試3-5個化合物。

目前有六個化合物發(fā)現(xiàn)對小鼠有用：

· 阿司匹林[29]，17-α-雌二醇[30, 31]，普天登[31]和去甲二氫愈創(chuàng)木酸 (NDGA)[29, 30]：

只增加雄老鼠的壽命，對雌老鼠無效。

· 阿卡波糖[30, 31]：從4個月大就開始服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明顯。但是從16個月大開始服用，只增加雄老鼠的壽命。

· 雷帕霉素[32-34]：雌雄老鼠都有效。

而被測試發(fā)現(xiàn)無效的，包括了家喻戶曉的魚油、綠茶提取物、姜黃素、紅葡萄酒成分白藜蘆醇和辛伐他汀。

參考文獻

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