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抗血小板治療是缺血性卒中治療及預(yù)防的重要策略，在近 20 年間取得了飛速發(fā)展，但從單藥阿司匹林抗血小板治療到雙聯(lián)抗血小板的突破，經(jīng)歷了艱難而又令人興奮的探索歷程。 截至目前共有 8 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，奠定了缺血性卒中抗血小板治療研究歷程中的 8 個(gè)里程碑（圖 1）。圖 1：八個(gè)里程碑——CAST/IST（1997），MATCH（2004），PRoFESS（2008），SPS3（2012），CHANCE（2013），SOCRATES（2016），POINT（2018）和 THALES（2020）
在王擁軍教授的 CHANCE 研究（第 5 個(gè)里程碑）發(fā)表之前，雙聯(lián)抗血小板策略一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為雙聯(lián)抗血小板治療不僅不能降低卒中復(fù)發(fā)率，相反還會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。王擁軍教授結(jié)合系統(tǒng)分析和臨床實(shí)踐，提出了抗血小板治療的新方法，即在發(fā)病后 24 小時(shí)的時(shí)間窗內(nèi)，啟動(dòng)中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點(diǎn)聯(lián)合抗血小板藥物治療，短程應(yīng)用 21 天（簡(jiǎn)稱(chēng)為 CHANCE 新方法），經(jīng) 4 年的臨床試驗(yàn)證實(shí)此方法可使高危非致殘性腦血管病患者 90 天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降 32%，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2013 國(guó)際卒中大會(huì)，王擁軍教授首次向全世界公布 CHANCE 研究的結(jié)果，引起全球矚目。CHANCE 研究首次突破「雙抗」治療「禁區(qū)」，為缺血性卒中和 TIA 患者的治療開(kāi)辟新途徑。CHANCE 研究也是雙聯(lián)抗血小板治療歷程上的分水嶺，將全球神經(jīng)病學(xué)家、臨床研究專(zhuān)家的目光聚焦至高危非致殘性腦血管病患者人群。王擁軍教授作為這一研究領(lǐng)域的引領(lǐng)者，也是 THALES 研究學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會(huì)核心專(zhuān)家及中國(guó)區(qū) PI，將為大家解讀第 8 個(gè)里程碑式研究的結(jié)果。THALES 研究（NCT0335429）是一項(xiàng)以臨床事件為主要終點(diǎn)的全球多中心三期試驗(yàn)。研究旨在比較「替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林」雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥治療用于非重癥急性缺血性腦卒中( NIHSS 評(píng)分 ≤ 5 分）或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者（TIA，ABCD 2 評(píng)分 ≥ 6 分或合并同側(cè)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄）的療效和安全性。THALES 研究選擇發(fā)病在 24 小時(shí)以?xún)?nèi) HR-NICE 人群，按照 1：1 的比例隨機(jī)分配至替格瑞洛加阿司匹林治療組（簡(jiǎn)稱(chēng)雙抗組）和安慰劑加阿司匹林治療組（簡(jiǎn)稱(chēng)單抗組），進(jìn)而評(píng)估兩種治療對(duì) 30 天卒中或死亡的影響差異。研究結(jié)果顯示，雙抗組能夠顯著性降低 30 天的主要終點(diǎn)事件（HR 0.83 95% CI 0.71-0.96）。在安全性終點(diǎn)（GUSTO 定義的嚴(yán)重出血）方面，雙抗組提示有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)（HR 3.99 95% CI 1.74-9.14）。該研究結(jié)果提示比起接受單抗治療的患者，接受雙抗治療的急性缺血性卒中或 TIA 患者，30 天的聯(lián)合終點(diǎn)（卒中或死亡率）較低。在安全性方面，替格瑞洛發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，但風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有超過(guò)獲益。因此我們有充分的理由在輕型卒中或高危 TIA（HR-NICE 人群）中使用這種治療方案。對(duì)于當(dāng)前 HR-NICE 人群，中國(guó)的 CHANCE 方案是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的治療，CHANCE 研究采用的是氯吡格雷加阿司匹林的雙抗方案。氯吡格雷在急性缺血性卒中和 TIA 人群積累了很好的循證證據(jù)。但氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)肝臟 CYP2C19 酶轉(zhuǎn)化后發(fā)揮藥效，而亞洲人群中攜帶 CYP2C19 功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，這些人容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。CHANCE 研究的藥物基因組結(jié)果也證實(shí)，58.8% 患者攜帶 CYP2C19LoF，拉低了氯吡格雷在整體人群中治療的臨床療效。替格瑞洛是新一代 P2Y12 受體拮抗劑，為非前體藥物。這就意味著兩大優(yōu)勢(shì)，吸收后直接起效，在急性期治療中能更早能達(dá)到抗栓療效。其次，不受代謝酶影響，人群抗血小板反應(yīng)性一致，降低基因抵抗風(fēng)險(xiǎn)。 PRINCE 研究也證實(shí)，與聯(lián)合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，輕型卒中或 TIA 患者急性期使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低血小板活性，抗血小板藥物抵抗風(fēng)險(xiǎn)降低。隨著 THALES 研究驗(yàn)證了臨床獲益，替格瑞洛可以成為攜帶 CYP2Cl9LoF 或無(wú)條件進(jìn)行基因檢測(cè)的患者重要選擇，解決臨床未被滿足需求。歷史照亮未來(lái)，征程未有窮期，在雙聯(lián)抗血小板治療領(lǐng)域，王擁軍教授并沒(méi)有停止探索的腳步。由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院發(fā)起的 CHANCE-II 研究是基于藥物基因組的 III 期臨床試驗(yàn)。其目的是探索在 CYP2C19LOF 患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的臨床結(jié)局。這項(xiàng)研究計(jì)劃納入 6396 例急性 HR-NICE 患者，也是全球腦血管病第一個(gè)基于藥物基因組進(jìn)行干預(yù)的臨床試驗(yàn)。相信這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展將會(huì)替格瑞洛用于腦血管病二級(jí)預(yù)防提供更為堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。世界卒中組織（WSO）候任主席指出，在過(guò)去 10 年里，卒中領(lǐng)域的突出成就和進(jìn)展主要有三個(gè)方面：早時(shí)間窗和晚時(shí)間窗動(dòng)脈取栓治療的肯定獲益；臨床試驗(yàn)證實(shí)特定時(shí)間內(nèi)使用短期、雙重抗血小板治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)；發(fā)展和應(yīng)用了先進(jìn)影像技術(shù)助理患者的診治。在取得的成績(jī)中，中國(guó)的臨床研究也作出了卓越的貢獻(xiàn)。目前中國(guó)在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，臨床研究開(kāi)展的數(shù)量急劇增加，但是也存在野蠻發(fā)展的隱患，包括缺乏臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)人才的系統(tǒng)性培養(yǎng)、缺乏臨床試驗(yàn)頂層設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)開(kāi)展配套體系不完整、臨床試驗(yàn)在患者人群中宣傳不到位等問(wèn)題。令人欣慰的是，臨床研究已經(jīng)逐步獲得政府、高校、科研機(jī)構(gòu)的重視，比如，首都醫(yī)科大學(xué)已經(jīng)設(shè)立流行病學(xué)與臨床試驗(yàn)學(xué)系。同時(shí)，越來(lái)越多的制藥公司選擇在中國(guó)建立中心臨床實(shí)驗(yàn)室、開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在正是我國(guó)開(kāi)展臨床研究的黃金時(shí)期，也是一個(gè)重要機(jī)遇。王擁軍教授作為腦血管疾病臨床研究領(lǐng)域的專(zhuān)家，希望能夠攜手大家，共同抓住這一機(jī)遇，為中國(guó)的臨床試驗(yàn)研究規(guī)范蓬勃發(fā)展貢獻(xiàn)自己的一份力量。
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