一直以來(lái)，卒中領(lǐng)域雙重抗血小板治療（DAPT）的探索之旅充滿坎坷。既往研究結(jié)論不一，關(guān)于DAPT的應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)，以及在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合何種P2Y12抑制劑等問(wèn)題眾說(shuō)紛紜。近日，一篇關(guān)于AIS/TIA早期DAPT的薈萃分析結(jié)果在2021 ACC年會(huì)公布，能否解答這些大家困惑已久的疑問(wèn)？讓我們來(lái)一探究竟。最新薈萃分析結(jié)果證實(shí)：早期DAPT療效確切但增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)[1]美國(guó)東部時(shí)間5月15日，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性薈萃分析的研究結(jié)果在第70屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上以壁報(bào)形式發(fā)布。該研究結(jié)合已完成的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，比較了早期（＜24h）DAPT（在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛）與單一抗血小板療法（SAPT）（僅使用阿司匹林）治療急性缺血性卒中（AIS）或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的有效性和安全性。研究通過(guò)MEDLINE電子檢索確定了符合標(biāo)準(zhǔn)的已發(fā)表試驗(yàn)，關(guān)鍵詞包括：“氯吡格雷或替格瑞洛”、“阿司匹林”、“缺血性卒中”、“短暫性腦缺血發(fā)作”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。最終納入3項(xiàng)重磅隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——CHANCE、POINT和THALES中21067名患者的數(shù)據(jù)。研究定義的有效性結(jié)局為發(fā)生缺血性卒中和全因死亡率。安全性結(jié)局為嚴(yán)重出血。使用分層貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析以匯總結(jié)果。結(jié)果顯示DAPT顯著降低了患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.73；95%CI：[0.54，0.97]），但增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（HR：2.48；95%CI：[1.07，5.26]）。接受DAPT患者的死亡率無(wú)顯著增加（HR：1.29；95%CI：[0.73，2.23]）。同時(shí)，敏感性分析顯示分析結(jié)果穩(wěn)健。該結(jié)果證實(shí)了DAPT用于AIS/TIA發(fā)病早期的療效，但代價(jià)是增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，提示DAPT用于AIS/TIA二級(jí)預(yù)防的理想應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)仍有待驗(yàn)證。既往研究結(jié)果不一，DAPT應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)、聯(lián)合藥物種類等仍難以定論上述薈萃分析研究結(jié)果的公布無(wú)疑為DAPT的理想應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)再添疑云，但關(guān)于卒中領(lǐng)域DAPT的探討遠(yuǎn)不止于其應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合何種藥物也是目前難以定論的問(wèn)題。CHANCE：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d安全有效回顧既往研究，CHANCE是第一個(gè)證實(shí)在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷能在AIS治療中獲益的臨床研究。研究隨機(jī)選取了5170名發(fā)病24h內(nèi)的輕型缺血性卒中（NIHSS≤3分）或高危TIA（ABCD2≥4分）患者為受試者，隨機(jī)分為阿司匹林（75mg/d，持續(xù)21d）聯(lián)合氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg，之后75mg/d，持續(xù)90d）治療組，或阿司匹林（75mg/d，持續(xù)90d）單藥組。結(jié)果證實(shí)，發(fā)病后24h內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d可減少輕型卒中患者90d內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)率（8.2% vs 11.7%；HR：0.68；95%CI：0.57%-0.81%；P＜0.001），且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。POINT：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d有效，但增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)2018年發(fā)表的POINT研究也證實(shí)了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的有效性。POINT研究募集了10個(gè)國(guó)家、269個(gè)地區(qū)的4881例受試者，將氯吡格雷首次負(fù)荷劑量定為600mg，且治療時(shí)程延長(zhǎng)至90d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然DAPT顯著降低了缺血事件的發(fā)生（5.0% vs 6.5%；HR：0.75；P=0.02），但在安全性結(jié)局上，雙抗治療組的90d嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單藥組（0.9% vs 0.4%；HR：2.32；95%CI：1.10-4.87；P=0.02）。研究者通過(guò)對(duì)POINT的治療時(shí)程分析，確定了在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷的治療方案對(duì)應(yīng)的短期臨床獲益更大，CHANCE研究推薦的21d即為最佳治療時(shí)程[3,4]。但在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷存在一個(gè)難以忽視的問(wèn)題。氯吡格雷是一種前體藥物，需要經(jīng)過(guò)CYP2C19酶的轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮藥效，其療效受CYP2C19 LOF基因影響。一項(xiàng)納入國(guó)內(nèi)外15項(xiàng)研究中4762例經(jīng)氯吡格雷治療的缺血性卒中或TIA患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與非攜帶者相比，CYP2C19 LOF基因攜帶者的卒中和復(fù)合血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加92%。而我國(guó)高達(dá)58.8%的人攜帶CYP2C19 LOF基因，易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生不利影響[4,5]。THALES：阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療30d有效，但顯著增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)2020年，旨在探索阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療AIS安全性和有效性的THALES研究結(jié)果發(fā)表。THALES研究納入11016例發(fā)病24h內(nèi)的輕中度AIS（NIHSS≤5分）或高危TIA（ABCD2評(píng)分≥6或同側(cè)癥狀性顱內(nèi)顱外動(dòng)脈狹窄≥50%）患者，隨機(jī)分配至阿司匹林（首日300-325mg，隨后75-100mg/d）聯(lián)合替格瑞洛（首日180mg，隨后90mg，2次/d）治療組或阿司匹林單藥組，為期30天。結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療能顯著降低患者30d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（5.5% vs 6.6%；HR：0.83；95%CI：0.71-0.96；P=0.02），在改善功能殘疾方面與單藥組無(wú)顯著差異。但阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療使30d內(nèi)嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加，聯(lián)合組是單藥組的3.99倍（P=0.001），其中顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)是單藥組的3.33倍，致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是單藥組的3.66倍，因出血而停止治療的比例也顯著增加。對(duì)THELAS研究進(jìn)行時(shí)程分析發(fā)現(xiàn)，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加與用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，可能是替格瑞洛起效快所致[4,6]。DAPT探索之路漫漫，但綜合目前為止的重要研究和指南推薦，可以得出以下結(jié)論[3,7,8]：?對(duì)于部分輕型卒中或高危TIA患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上增加P2Y12抑制劑是更優(yōu)化的治療選擇。但單用P2Y12抑制劑并不優(yōu)于阿司匹林，也并無(wú)其他抗血小板治療藥物被證實(shí)在輕型卒中/TIA急性期明顯優(yōu)于阿司匹林。對(duì)此，英國(guó)學(xué)者Perter M.Rothwell在其為THALES研究撰寫(xiě)的述評(píng)中指出：阿司匹林仍是卒中患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。無(wú)論決定聯(lián)合何種藥物，除非存在阿司匹林禁忌證，所有TIA患者都應(yīng)該在發(fā)病早期立即服用阿司匹林以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。?目前仍建議按照指南推薦，對(duì)于未接受靜脈阿替普酶治療的急性非心源性卒中（NIHSS評(píng)分≤3分）和高危TIA患者，在發(fā)病24 h內(nèi)首選阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）。此外，替格瑞洛在我國(guó)尚未獲批卒中適應(yīng)癥，THALES研究的發(fā)表為未來(lái)的臨床決策提供了新的選擇，但其更高的出血風(fēng)險(xiǎn)也意味著醫(yī)生在選擇替格瑞洛時(shí)面臨更多的挑戰(zhàn)。結(jié)合ACC最新發(fā)布的薈萃分析與THALES的研究結(jié)果，新的疑問(wèn)也隨之浮現(xiàn)：30d是阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的理想應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)嗎？THALES研究也并非氯吡格雷與替格瑞洛的頭對(duì)頭研究，無(wú)法給出直接的證據(jù)支持在臨床實(shí)踐中選擇哪種藥物與阿司匹林聯(lián)合更優(yōu)，關(guān)于這一問(wèn)題，期待我國(guó)正在進(jìn)行的CHANCE-2研究能獲得令人欣喜的結(jié)果。總之，如何尋找DAPT的最佳治療方案、以及更好地平衡其獲益和風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，仍有待今后更多的研究為臨床治療策略提供更為確切的答案，以保證為患者帶來(lái)最大化獲益。1. https://www./pp8/#!/9228/presentation/215342. Wang Y, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.3. 欒璟煜,等.中國(guó)卒中雜志.2020,15(8):813-821.4. 王擁軍,等.中國(guó)卒中雜志,2021,16(2):101-118.5. Pan Y, et al. Circulation. 2017;135:21–33.6. Johnston SC, et al. N Engl J Med.2020;383(3):207-217.7. 王擁軍,等.中華內(nèi)科雜志,2021,02:97-98.8. Rothwell PM. N Engl J Med. 2020 Jul16;383(3):276-278.
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