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CHANCE 研究：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性輕微卒中或 TIA 優(yōu)于單用阿司匹林 2013 年 6 月 26 日，著名醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了天壇醫(yī)院副院長(zhǎng)王擁軍教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的 CHANCE 研究結(jié)果。研究表明在短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或小卒中后應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林單藥治療，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。 此時(shí)適逢天壇會(huì)在京召開(kāi)，丁香園神經(jīng)頻道就 CHANCE 研究和會(huì)議的話(huà)題對(duì)王教授進(jìn)行了專(zhuān)訪，以下是訪談詳情： 丁香園：CHANCE 研究的重要結(jié)果將于近期在 NEJM 上發(fā)表，您的這項(xiàng)研究最大的臨床意義是什么？ 王擁軍教授：TIA 和小卒中是最易被公眾和醫(yī)生忽視的最為常見(jiàn)的腦血管病亞型。目前國(guó)際指南推薦卒中 /TIA 的二級(jí)預(yù)防可采用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療，或單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷或阿司匹林或三氟柳治療（I 類(lèi)證據(jù)，A 級(jí)建議）。但是對(duì)于小卒中 /TIA 早期治療還沒(méi)有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即使采用標(biāo)準(zhǔn)化阿司匹林治療，TIA 和小卒中患者早期（90 天內(nèi)）發(fā)生或再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá) 10% 至 20%，如果能立即采取更有效的治療，將顯著降低其整體卒中負(fù)擔(dān)。因此，探索早期小卒中 /TIA 雙抗優(yōu)化治療方案極為迫切，我們通過(guò) CHANCE 證明了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療早期小卒中 /TIA 優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)治療，使其發(fā)展為致殘、致死的嚴(yán)重腦血管病的幾率減少了 32%，換句話(huà)說(shuō)，每治療 29 例患者，氯吡格雷合聯(lián)合阿司匹林比阿司匹林單獨(dú)治療多預(yù)防 1 例患者復(fù)發(fā)，為全世界急性非致殘性缺血性腦血管?。═IA 和小卒中）患者提供了更有效的治療方案。 丁香園：CHANCE 試驗(yàn)中阿司匹林的使用劑量為 75mg。我們知道拜阿司匹林等國(guó)內(nèi)常用的阿司匹林制劑都是 100mg 片劑。您選擇 75mg 的劑量主要是出于什么方面的考慮？ 王擁軍教授：CHANCE 研究選擇 75mg 劑量主要基于以下理由：1）研究表明缺血性卒中阿司匹林二級(jí)預(yù)防治療量 50-325mg 預(yù)防卒中復(fù)發(fā)均有效，中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦 50-150mg 為最佳劑量。2）包括 MATCH（阿司匹林 75mg），CLAIR（阿司匹林 75-160mg）, CHARISMA（阿司匹林 75-160mg），CARESS（阿司匹林 75mg）等多項(xiàng)研究的薈萃分析表明匹林 80mg 的治療量出血風(fēng)險(xiǎn)最低。因此，我們選擇 75mg。 丁香園：試驗(yàn)中兩組的首日阿司匹林負(fù)荷劑量為 75mg-300mg，不同患者的劑量似乎并不相同，您設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)是怎么考慮這個(gè)問(wèn)題的？ 王擁軍教授首日阿司匹林是開(kāi)放標(biāo)簽的，從研究可操作性看，部分患者在發(fā)病后至入組前已經(jīng)接受了阿司匹林的治療，而一定劑量范圍內(nèi)的首次阿司匹林治療是不會(huì)影響整體研究結(jié)果的，所以我們?cè)O(shè)計(jì)首次阿司匹林治療為開(kāi)發(fā)標(biāo)簽的阿司匹林，劑量為 75mg-300mg。 丁香園：阿司匹林加氯吡格雷組中，使用阿司匹林 21 天后，改用安慰劑替代。在第 21 天進(jìn)行觀察，是出于什么方面的考慮？90 天的觀察結(jié)果是否要考慮阿司匹林的累積效應(yīng)？ 王擁軍教授：主要從出血風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)效益來(lái)進(jìn)行權(quán)衡?？偨Y(jié)了腦血管病領(lǐng)域自 1995 年至今所有研究失敗的教訓(xùn)，綜合 MATCH、FASTER、CLAIR 等幾項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果得到了幾個(gè)初步結(jié)論：①輕型卒中和 TIA 患者使用雙抗治療可增加療效，但不良反應(yīng)同時(shí)增加；②雙抗治療 1 周不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；③依英國(guó)隊(duì)列研究數(shù)據(jù)繪制的復(fù)發(fā)規(guī)律曲線圖可知，前 3 周的卒中復(fù)發(fā)占整體的 90%；④分析 MATCH 研究出血數(shù)據(jù)曲線可知，單抗和雙抗兩組出血風(fēng)險(xiǎn)在 3 個(gè)月內(nèi)并無(wú)差異。可見(jiàn) 1 周~3 個(gè)月的雙抗治療都是合理的，設(shè)計(jì) 21 天而不是更長(zhǎng)時(shí)間的雙抗主要是擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)太大。事實(shí)上從 CHANCE 研究結(jié)果表明這種設(shè)計(jì)是合理的。TIA 和小卒中的復(fù)發(fā)主要集中在 21 天以?xún)?nèi)，21 天之后復(fù)發(fā)率很低。如果延長(zhǎng)雙抗服用時(shí)間，僅會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，獲益增加卻非常低。 丁香園：目前是否有研究探討過(guò)阿司匹林加雙嘧達(dá)莫或其他機(jī)制抗血小板藥物與阿司匹林加氯吡格雷之間效果的比較？ 王擁軍教授：沒(méi)有。 丁香園：AHA 的最新指南中認(rèn)為氯吡格雷治療缺血性卒中效果不肯定。您是怎么看待這個(gè)結(jié)果的？ 王擁軍教授：這種說(shuō)法不準(zhǔn)確。AHA 指南推薦缺血性卒中和 TIA 患者二級(jí)預(yù)防的一線用藥是：阿司匹林、阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用、氯吡格雷及噻氯匹定。而且 CAPRIE 研究證明氯吡格雷在卒中二級(jí)預(yù)防中效果優(yōu)于阿司匹林。只能說(shuō)之前缺乏評(píng)價(jià)氯吡格雷治療卒中和 TIA 急性期的大型臨床研究，CHANCE 正好彌補(bǔ)了這個(gè)空白。 丁香園：氯吡格雷的效果存在個(gè)體差異，您在研究中是否設(shè)計(jì)了對(duì)這方面的控制？ 王擁軍教授：是的，氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)，有些甚至發(fā)生了血栓形成。為了探索這種氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，CHANCE 設(shè)計(jì)了血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點(diǎn)事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及遺傳與變異、藥物相互作用等多個(gè)方面, 且存在個(gè)體之間的差異。這種差異的存在可能是個(gè)體遺傳信息的不同或變異所致。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強(qiáng)度與肝臟細(xì)胞色素氧化酶 P450(CYP450) 同工酶活性相關(guān)。作為一種前體藥物，氯吡格雷需要通過(guò) CYP450 轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物才具有抗血小板功能。而編碼 CYP 酶的基因具有多態(tài)性，在心血管方面開(kāi)展的研究顯示攜帶功能降低 CYP2C19 等位基因的受試者發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未攜帶者。但在腦血管病方面，攜帶功能降低 CYP2C19 等位基因的受試者是否復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)模型尚存在爭(zhēng)議。這也是 CHANCE 血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究的出發(fā)點(diǎn)。我們希望通過(guò)這一研究，初步建立氯吡格雷活性藥物基因組與臨床結(jié)局分層數(shù)據(jù)庫(kù)，探討在急性 TIA 及缺血性小卒中抗血小板治療中 CYP 基因表型與氯吡格雷抗血小板治療療效及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床實(shí)現(xiàn)合理有效的個(gè)體化抗血小板治療方案。為探尋提高氯吡格雷抗血小板治療療效、減少血栓栓塞的發(fā)生率提供理論依據(jù)。同時(shí)可促進(jìn)有效地利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本、減輕患者和社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。 丁香園：本試驗(yàn)中觀察終點(diǎn)為發(fā)病后 90 天，那 90 天患者進(jìn)行抗血小板治療的方案是否就是按照缺血性卒中一級(jí)預(yù)防的常規(guī)方案進(jìn)行？ 王擁軍教授：是的，CHANCE 研究針對(duì)的是 90 天內(nèi)的治療方案，90 天以后應(yīng)進(jìn)行指南指導(dǎo)下的二級(jí)預(yù)防治療。 丁香園：我們注意到，在我國(guó)臨床神經(jīng)科領(lǐng)域，近年來(lái)有越來(lái)越多的醫(yī)生開(kāi)始關(guān)注并開(kāi)展大型臨床研究，天壇會(huì)上，很多重要結(jié)果也會(huì)公布。您對(duì)這一趨勢(shì)怎么評(píng)價(jià)？ 王擁軍教授：中國(guó)腦血管病的臨床研究有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)：①臨床資源豐富，中國(guó)擁有全世界最龐大的腦血管病人群和高危人群；②臨床醫(yī)生高漲的研究熱情，每個(gè)臨床醫(yī)生都希望有機(jī)會(huì)參與臨床. 研究；③政府研究投入的不斷加大，這與國(guó)力的日益增強(qiáng)高度相關(guān)；④臨床治療不規(guī)范，研究背景淺，很多在規(guī)范治療社會(huì)不能顯現(xiàn)的治療效果在中國(guó)可以顯現(xiàn)；⑤社會(huì)發(fā)展不平衡，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位差別巨大，給卒中社會(huì)經(jīng)濟(jì)研究帶來(lái)獨(dú)特的機(jī)會(huì)。但是，我們也不能忽視中國(guó)臨床研究面臨的問(wèn)題和劣勢(shì)：首先，專(zhuān)業(yè)臨床研究機(jī)構(gòu)和隊(duì)伍尚未形成，缺乏先進(jìn)國(guó)家擁有的臨床研究院和相關(guān)機(jī)構(gòu)。其次，方法學(xué)培訓(xùn)明顯不足，很多臨床研究顯得熱情有余，方法不當(dāng)。第三，缺乏國(guó)際化臨床研究的學(xué)科帶頭人，培養(yǎng)有國(guó)際影響力的人才勢(shì)在必行。最后，科研管理體制限制科研創(chuàng)新，管理的滯后影響臨床研究的步伐。因此，機(jī)會(huì)與困難是均等的，前面的路等待我們?nèi)プ摺?/div> 丁香園：天壇醫(yī)院天壇腦血管病中心是國(guó)內(nèi)較聯(lián)合神內(nèi)和神外等多學(xué)科力量開(kāi)展臨床工作的機(jī)構(gòu)，請(qǐng)您向大家介紹一下中心目前的發(fā)展?fàn)顩r？ 王擁軍教授：天壇腦血管病臨床研究中心一直致力于打造一支集頂層設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理和運(yùn)作、研究實(shí)施、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)安全與管理、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告等多種職能于一體的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，致力于打造中國(guó)的學(xué)術(shù)研究組織（Academic Research Organization, ARO）。中心已打造的臨床研究公共平臺(tái)包括：臨床試驗(yàn)和研究設(shè)計(jì)平臺(tái)、隨訪平臺(tái)、隨機(jī)化平臺(tái)、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)平臺(tái)、數(shù)據(jù)和安全管理委員會(huì)（DSMB）、國(guó)際化倫理平臺(tái)、臨床事件仲裁平臺(tái)、電子病歷和 e-CRF 平臺(tái)、中心化卒中影像判讀平臺(tái)、樣本庫(kù)平臺(tái)、藥物基因組平臺(tái)、中心實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和 SAE 報(bào)告平臺(tái)等多個(gè)平臺(tái)，重點(diǎn)建設(shè)的平臺(tái)包括：最小數(shù)據(jù)單元集平臺(tái)（CDE）、臨床數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)中心、比較效益學(xué)研究平臺(tái)、分子標(biāo)記物核心實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)、影像核心實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和量表評(píng)價(jià)中心平臺(tái)。該中心臨床研究公共平臺(tái)已與美國(guó)杜克大學(xué)和清華大學(xué)建立了長(zhǎng)期穩(wěn)定的合作機(jī)制，CDE 平臺(tái)已于美國(guó) NIH 和國(guó)自然基金委合作，實(shí)現(xiàn)了雙邊互認(rèn)；數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析平臺(tái)已與美國(guó)北卡羅來(lái)納州立大學(xué)統(tǒng)計(jì)分析中心建立了長(zhǎng)期合作關(guān)系，為項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)工作帶來(lái)重要指導(dǎo)性?xún)r(jià)值；該中心的倫理委員會(huì)還于 2010 年 9 月通過(guò)了世界衛(wèi)生組織 FERCAP 認(rèn)證。2012 年在該平臺(tái)基礎(chǔ)上還在全國(guó)范圍內(nèi)牽頭了 NIH 資助的急性腦出血患者高血壓的干預(yù)試驗(yàn)—ATACH-II 研究?！爸卮笮滤巹?chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)總師桑衛(wèi)國(guó)院士多次參觀本中心，對(duì)臨床研究公共平臺(tái)和 GCP 平臺(tái)的建設(shè)給予了高度評(píng)價(jià)。 丁香園：今年在京召開(kāi)的天壇會(huì)有何亮點(diǎn)與特色，能否提前向大家透露一些？ 王擁軍教授：此次召開(kāi)的天壇會(huì)主要有以下特色： （一）首次設(shè)立“天壇卒中研究獎(jiǎng)” 為鼓勵(lì)和促進(jìn)中國(guó)腦血管病研究的國(guó)際化，由衛(wèi)生部全國(guó)腦血管病防治研究辦公室主辦，首次設(shè)立天壇卒中研究獎(jiǎng)，每年設(shè)“基礎(chǔ)研究獎(jiǎng)”和“臨床研究獎(jiǎng)”各一名，每年 3 月份在天壇會(huì)官方網(wǎng)站（http://www.）報(bào)名，天壇會(huì)開(kāi)幕式上正式公布獲獎(jiǎng)?wù)撸?jiǎng)金是 1 萬(wàn)美元 （二）摘選幾個(gè)特色論壇以助了解，更多精彩話(huà)題還需到會(huì)場(chǎng)親自聆聽(tīng)。 （1）TIA／輕型卒中：更多治療的機(jī)會(huì) 將詳細(xì)介紹 CHANCE 研究的設(shè)計(jì)及結(jié)果分析，揭示雙重抗血小板治療小卒中帶來(lái)的重大啟示和臨床意義。該研究被國(guó)際卒中大會(huì)評(píng)為 2013 年十大最新研究進(jìn)展之一，并已被新英格蘭雜志（NEJM）接收。 （2）首次開(kāi)設(shè)“腦血管影像學(xué)：從血管腔到血管壁”論壇 將介紹粥樣斑塊 HR-MRI 的研究進(jìn)展，HR-MRI 指導(dǎo)卒中的病因診斷和個(gè)體化治療（血管內(nèi)成形術(shù)、降脂藥物應(yīng)用）等。傳統(tǒng)的“腦血管病影像學(xué)論壇”繼續(xù)保留。 （3）首次開(kāi)設(shè)“缺血預(yù)適應(yīng)：從理論到實(shí)踐”論壇 腦缺血預(yù)適應(yīng)是近年來(lái)腦血管病領(lǐng)域研究的一個(gè)新方向，理解和闡明腦缺血預(yù)適應(yīng)和腦缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血損傷耐受的相關(guān)機(jī)制，將為臨床腦保護(hù)開(kāi)辟新的思路。 （4）首次開(kāi)設(shè)“心源性卒中 - 被低估的卒中亞型“論壇 全面介紹心源性卒中的診斷、鑒別、房顫患者的卒中危險(xiǎn)評(píng)分、PFO、口服抗凝劑等一系列內(nèi)容。 （5）首次開(kāi)設(shè)“卒中臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)”論壇 為科研工作者提供系統(tǒng)的臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)，內(nèi)容涵蓋研究設(shè)計(jì)、研究平臺(tái)建立、疾病登記研究、比較效果學(xué)研究、隨機(jī)對(duì)照研究、數(shù)據(jù)管理、患者利益保護(hù)以及研究結(jié)果發(fā)表（包括中華醫(yī)學(xué)雜志英文版投稿指南、CNS 投稿指南、Stroke 投稿指南、新英格蘭雜志投稿經(jīng)驗(yàn)等）等。 （6）首次開(kāi)設(shè)“缺血性腦血管病中的他汀：從預(yù)防到治療”論壇 匯總近年來(lái)他汀的臨床研究進(jìn)展，包括缺血性卒中早期服用他汀的治療作用、停藥的危害、他汀的神經(jīng)保護(hù)作用等，這些將直接指導(dǎo)臨床的實(shí)際應(yīng)用。 （7）首次開(kāi)設(shè)“神經(jīng)免疫相關(guān)性血管炎、靜脈系統(tǒng)血栓”論壇、“從藥物基因組到個(gè)體化治療“論壇 （8）中美眩暈論壇 匯集中外此領(lǐng)域的知名專(zhuān)家來(lái)介紹當(dāng)前關(guān)于眩暈的診斷、治療及最新技術(shù)進(jìn)展。 （9）“中美缺血性卒中介入論壇 -- 側(cè)枝循環(huán)及血管重建”論壇 邀請(qǐng)了美國(guó)腦血管病介入治療的知名專(zhuān)家學(xué)者來(lái)華，分享他們的臨床經(jīng)驗(yàn)，包括介入治療患者選擇、介入治療方式選擇、技術(shù)要點(diǎn)及患者預(yù)后評(píng)價(jià)，以及美國(guó)腦血管病介入領(lǐng)域最新設(shè)備和技術(shù)，最新研究進(jìn)展。 （10）腦出血論壇分設(shè)“腦出血臨床實(shí)踐與研究”和“動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血”兩個(gè)專(zhuān)場(chǎng)，前者將匯總近年來(lái)我國(guó)腦出血的相關(guān)研究，如腦出血登記研究、血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)、血腫周?chē)^發(fā)損害、微創(chuàng)外科實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等。 （11）卒中醫(yī)療質(zhì)量評(píng)價(jià)與改進(jìn)論壇 將介紹中國(guó)醫(yī)療質(zhì)量控制策略、中國(guó)卒中醫(yī)療質(zhì)控研究進(jìn)展、美國(guó)醫(yī)療質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)等 （12）其他經(jīng)典論壇：缺血性卒中的再灌注治療論壇 - 動(dòng)靜脈溶栓、神經(jīng)血管超聲論壇、腦血管病危險(xiǎn)因素預(yù)防與控制論壇、缺血性卒中的病因與發(fā)病機(jī)制論壇、腦小血管病論壇、腦血管病指南與規(guī)范論壇、卒中重癥醫(yī)學(xué)論壇、煙霧病論壇等。 丁香園：感謝您接受我們的采訪。
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來(lái)自： 水共山華 > 《專(zhuān)家講座》
