《F1000Research》 2019年4月17日在線發(fā)表德國Asklepios Hospitals Schildautal的Obermann撰寫的綜述《對三叉神經(jīng)痛的理解和管理新進(jìn)展。Recent advances in understanding/managing trigeminal neuralgia.》（doi: 10.12688/f1000research.16092.1.）。

盡管最近在理解和治療三叉神經(jīng)痛方面有了進(jìn)展，但其管理仍然是一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。對不同類型的面部疼痛進(jìn)行更好的分類，并對不同治療方案的預(yù)后因素進(jìn)行識(shí)別，有助于提高患者個(gè)體的生活質(zhì)量。雖然治療三叉神經(jīng)痛的原則基本相同，但抗癲癇藥、肌肉松弛劑和神經(jīng)安定藥是廣泛使用的藥物選擇。它們最初不是為了治療三叉神經(jīng)痛而開發(fā)的。在20世紀(jì)60年代進(jìn)行了充分的卡馬西平安慰劑對照臨床試驗(yàn)，至今仍被認(rèn)為是最有效的藥物。目前正在臨床研究的新興治療方案包括局部肉毒桿菌神經(jīng)毒素A型注射劑和一種新型鈉通道阻滯劑(CNV1014802)，該藥物選擇性阻斷Na v1.7鈉通道。非藥物治療的選擇是經(jīng)顱直流電刺激或重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的無創(chuàng)電刺激，兩者都需要進(jìn)一步評(píng)估其適用性。對于藥物治療無效的病人，外科手術(shù)仍然是一個(gè)有效的選擇，包括經(jīng)皮半月神經(jīng)節(jié)技術(shù)、伽瑪?shù)妒中g(shù)和微血管減壓。需要持續(xù)的努力來改進(jìn)這些技術(shù)和預(yù)測結(jié)果，以便更好地選擇患者。

引言

國際頭痛學(xué)會(huì)將三叉神經(jīng)痛(TN)定義為“局限于三叉神經(jīng)的一支或多個(gè)分支分布的。以短暫的電擊樣疼痛，起病和終止時(shí)突發(fā)性為特征的單側(cè)障礙（unilateral disorder characterized by brief electric shock-like pains, abrupt in onset and termination, and limited to the distribution of one or more divisions of the trigeminal nerve）”。修訂版的ICHD-III(國際頭痛疾病分類，第3版，beta版)將TN分為無或伴有持續(xù)性面部疼痛的典型的(原發(fā)性或特發(fā)性essential or idiopathic)TN。由創(chuàng)傷、腫瘤、帶狀皰疹或多發(fā)性硬化癥引起的TN可分為繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛。輕微的感覺過敏或感覺遲鈍，這兩者均經(jīng)常出現(xiàn)，現(xiàn)在符合典型的TN診斷。

TN通常起自三叉神經(jīng)的第二或第三支。眼神經(jīng)受累可能與其他鑒別診斷有關(guān)，如嚴(yán)重的單側(cè)神經(jīng)性頭痛發(fā)作伴結(jié)膜充血和流淚(severe unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing ，SUNCT)，幸運(yùn)的是，這種情況不到5%。典型的TN發(fā)作通常持續(xù)1秒到數(shù)秒。TN也可能以不同的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度呈簇狀出現(xiàn)（occur in clusters of different duration and intensity ），持續(xù)可達(dá)2分鐘。許多病人在發(fā)作后會(huì)有一段短的不發(fā)作期（a short refractory period），在此期間不能再通過進(jìn)一步的刺激誘發(fā)新的發(fā)作。在陣發(fā)性發(fā)作（parosysms）之間，病人通常是無痛的;然而，在一些患者中，可能會(huì)持續(xù)一種鈍性的（dull）、伴隨的背景疼痛。解釋這種伴隨疼痛的病理生理機(jī)制缺失，但它似乎與較差的藥物和手術(shù)結(jié)果有關(guān)。盡管許多患者最初對一線治療有反應(yīng)，但大多數(shù)治療方法隨著時(shí)間的推移往往會(huì)失去療效，所以新的和創(chuàng)新的治療選擇是必要的。許多患者在藥物治療失敗后會(huì)接受行手術(shù)，而另一些患者在手術(shù)長期療效慢慢惡化后需要藥物治療。

生活質(zhì)量

嚴(yán)重的發(fā)作可能導(dǎo)致無法說話或進(jìn)食。許多病人對疼痛抱有持續(xù)恐懼，在任何時(shí)候甚至在發(fā)作之間都可能重現(xiàn)，這導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害患者個(gè)人日常活動(dòng)和生活質(zhì)量的。日常活動(dòng)、生活質(zhì)量、幸福感、睡眠、情緒和整體健康狀況的降低與疼痛的嚴(yán)重程度有關(guān)。在34%的TN患者中，甚至會(huì)影響就業(yè)。在這個(gè)病人群體中，抑郁癥很常見。2 / 3的患者報(bào)告在過去24小時(shí)內(nèi)有中度至重度疼痛。由于難以正確評(píng)估疾病負(fù)擔(dān)，最近的一項(xiàng)研究評(píng)估了修訂版賓夕法尼亞面部疼痛量表(Penn- FPS -R)的有效性，該量表側(cè)重于患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。賓夕法尼亞面部疼痛量表(Penn-FPS)被引入作為補(bǔ)充簡明疼痛量表疼痛干擾指數(shù)(the Brief Pain Inventory Pain Interference Index，BPI-PII)和修正版包括共有12個(gè)TN-特定的附件條目，，如“咬和嚼（biting and chewing）”、“(刷牙、剃須,等等)自理（self-care）”,和“體溫變化(戶外活動(dòng)、空調(diào)作用,等等)”。除了問卷的有用性，這項(xiàng)研究揭示了一個(gè)高的疾病負(fù)擔(dān)，盡管大多數(shù)納入的患者有過充分地嘗試治療，在0- 10分的數(shù)值評(píng)定量表中平均疼痛平均值為6.85(標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.34)。

預(yù)后因素

正確的診斷是充分治療的最重要因素，從而獲得良好的結(jié)果。區(qū)分三叉神經(jīng)自發(fā)腦性頭痛（autonomic cephalalgias）(如叢集性頭痛、SUNCT和陣發(fā)性偏癱)和其他顱面部疼痛綜合征或持續(xù)性特發(fā)性面部疼痛是非常重要的，因?yàn)橹委煼椒◤母旧鲜遣煌摹渭內(nèi)嫔窠?jīng)痛的患者可能有癥狀性TN (STN)(即多發(fā)性硬化癥或腫瘤所致)，較難治療。排除微血管沖突的患者，常規(guī)頭部磁共振成像(MRI)可檢測15%(95%置信區(qū)間[CI] 11-20%)的患者的結(jié)構(gòu)原因。瞬目反射和其他三叉神經(jīng)反射試驗(yàn)對癥狀性三叉神經(jīng)痛（STN）患者的識(shí)別具有較高的準(zhǔn)確性。5項(xiàng)獨(dú)立研究顯示，合并敏感性為94% (95% CI 91-97%)，合并特異性為87% (95% CI 77-93%)。誘發(fā)電位不能充分區(qū)分典型TN和STN(合并特異性64%，95% CI 56-71%;合并特異性84%，95% CI 73-92% 。

MRI在術(shù)前評(píng)估中發(fā)揮著重要作用，以確定存在微血管沖突。不同研究之間的特異性和敏感性是不同的(特異性29 - 93%，敏感性52 - 100%)，這可能與不同研究中使用的不同MRI序列有關(guān)。此外，一項(xiàng)對135例TN患者的大型影像學(xué)研究顯示，在癥狀側(cè)和無癥狀側(cè)存在神經(jīng)血管沖突(NVC)(89%對78%，P = 0.014;比值比為2.4,95% CI為1.2-4.8,P = 0.017)。與無癥狀側(cè)相比，有癥狀側(cè)嚴(yán)重神經(jīng)血管沖突（NVC）更為常見(53%相比13%，P <0.001;優(yōu)勢比11.6,95% CI 4.7-28.9, P<0.001)。在98%的病例中，嚴(yán)重的神經(jīng)血管接觸最常見的原因是動(dòng)脈。根據(jù)這項(xiàng)研究，與一般的神經(jīng)血管沖突（NVC）相比，神經(jīng)血管沖突（NVC）導(dǎo)致神經(jīng)萎縮或移位(或兩者皆有)與典型TN患者癥狀側(cè)的疼痛高度相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，3-Tesla MRI檢測到的神經(jīng)血管接觸與神經(jīng)形態(tài)改變以及男性性別與微血管減壓手術(shù)后的預(yù)后較好相關(guān)。極好的結(jié)果與伴隨的持續(xù)性疼痛、當(dāng)前年齡或病程無關(guān)。微血管減壓手術(shù)后的結(jié)果僅略差；65歲以下年齡組的復(fù)發(fā)率為9.23%，65歲以上年齡組的復(fù)發(fā)率為13.33%。然而，在平均20.6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，這些患者有60.3%的TN復(fù)發(fā)率是由伴隨的疼痛決定的，而無伴隨疼痛的患者有91.8%的復(fù)發(fā)征象。抑郁、焦慮以及生活質(zhì)量的下降在TN患者中很常見。據(jù)報(bào)道，大約2%的多發(fā)性硬化患者的癥狀與TN患者相似。TN通常在家族中遺傳，但有報(bào)道稱，生活在同一個(gè)家庭的人們患此病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明環(huán)境因素可能會(huì)影響這種疾病。TN在兩個(gè)研究家系中也存在遺傳性變異，其中一個(gè)家系為常染色體顯性，另外一個(gè)家系為常染色體隱性。

開發(fā)治療方案

去年，一種新型物質(zhì)完成了II期試驗(yàn)，取得了很有希望的結(jié)果。BIB074(原名CNV1014802，擬命名為vixotrigine，原名raxatrigine)是一種新型的狀態(tài)依賴性鈉通道阻滯劑（state-dependent sodium channel blocker），在去極化和靜止狀態(tài)下（the depolarized and resting states），它對Nav1.7鈉通道的選擇性和有效性優(yōu)于不同的測試亞型(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.5、Nav1.6和TTX-R)。鈉通道阻斷量增加與Nav1.7、Nav1.2和Nav1.6刺激頻率平行增加。BIB074優(yōu)先靶向并抑制在癲癇發(fā)作期間誘發(fā)或由傷害性刺激（noxious stimuli）產(chǎn)生的更高頻率(10赫茲及以上)。

II期研究采用了一種新的隨機(jī)撤退藥設(shè)計(jì)以顯示其有效性。21天的非盲的（open-label）治療期，使用BIB074 150 mg / d，每天3次(tid)，然后隨機(jī)分為28天的雙盲治療期，安慰劑或BIB074 150 mg tid，僅用于在最后一周內(nèi)表現(xiàn)出治療效果的患者。其他人被認(rèn)為沒有反應(yīng)，并退出了研究，以恢復(fù)他們之前的TN藥物。相對于磨合期（the run-in period），疼痛嚴(yán)重程度減輕30%以上以及陣發(fā)性次數(shù)減少30%被定義為有治療反應(yīng)。67例患者被納入研究，69%的患者完成了非盲期進(jìn)入雙盲期。

在所有主要和次要結(jié)果中，BIB074能夠減少陣發(fā)性的次數(shù)和總體疼痛嚴(yán)重程度，但在主要終點(diǎn)沒有統(tǒng)計(jì)意義。與安慰劑組的12%相比，陣發(fā)性減少了60%；與安慰劑組的18%相比，疼痛嚴(yán)重程度減少了55%。使用BIB074治療的主要終點(diǎn)是33%的治療失敗率，使用安慰劑的失敗率為65%，兩種情況在Kaplan-Meier復(fù)發(fā)時(shí)間上有令人滿意的分離。BIB074耐受性良好，沒有與該藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。在研究的雙盲期，不良事件的情況與安慰劑相似、。結(jié)果是很有希望的，但應(yīng)該記住，患者數(shù)量少，評(píng)估期短，所以這種新的治療選擇必須證明其有效性。Biogen正在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)多中心的和國際III期研究。

A型肉毒神經(jīng)毒素(BoNT -A)在近年來的研究中對TN的治療是有效的。其藥理機(jī)制尚不清楚，但包括局部釋放抗傷害性感受的神經(jīng)肽，如谷氨酸、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，以降低中樞和外周的敏感性。在一項(xiàng)小規(guī)模的無對照的臨床試驗(yàn)中(N = 13)顯示了注射BoNT-A后有顯著的癥狀緩解。BoNT-A以平均3.22單位/平方厘米的劑量直接皮下注射于面部疼痛部位。BoNT-A的治療效果在60天后慢慢消退。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究調(diào)查了84例典型TN患者，使用25 U或75 U的BoNT-A治療:安慰劑(n = 28)、BoNT-A 25 U (n = 27)、BoNT-A 75 U (n = 29)。研究持續(xù)時(shí)間為8周。疼痛程度、療效和副作用是研究的終點(diǎn)。與安慰劑相比，25 U組和75 U組在1周后的視覺模擬評(píng)分顯示疼痛顯著減輕，在整個(gè)研究期間保持穩(wěn)定。第8周時(shí)，25 U組(70.4%)和75 U組(86.2%)的應(yīng)答者比安慰劑組的(32.1%)更為普遍。在25U組和75U組之間沒有檢測到差異?；颊哒w印象改變(PGIC)顯示，66.7% (25 U組)和75.9% (75 U組)的患者報(bào)告疼痛癥狀“有不少改善(much improved”或“很大程度上改善（very much improved）”，但只有32.1%的安慰劑患者表示這一結(jié)果。只有輕微或中度的副作用被記錄在案。最近一項(xiàng)綜合薈萃分析顯示，在使用BoNT-A治療后，在0 - 10分的口頭評(píng)分量表(95% CI?4.566 -?1.453,P<0.001)的綜合評(píng)分中，使用BoNT-A治療后的療效匯總降低了- 3.009分，并證實(shí)BoNT-A的療效有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)。為了推薦使用BoNT-A治療TN32，這些有希望的發(fā)現(xiàn)還需要額外的臨床對照試驗(yàn)來證實(shí)。

 表1.三叉神經(jīng)痛治療選項(xiàng)

已確立的藥物醫(yī)療

藥物治療和手術(shù)治療的選項(xiàng)很多，應(yīng)用廣泛，并不是難得有效(表1)。藥物治療應(yīng)該是首選，只有在嘗試兩次治療失敗后，患者才會(huì)考慮手術(shù)干預(yù)。33%至50%的患者在某些點(diǎn)可能需要外科手術(shù)干越。藥物和外科治療之間沒有直接的比較研究。積極的支持小組參與可以幫助病人更好地應(yīng)對自己的病情和保持藥物依從性。

根據(jù)公認(rèn)的治療指南，應(yīng)考慮卡馬西平(CBZ)(200-1200毫克/天)和奧卡西平(OXC)(600-1800毫克/天)作為一線治療。盡管CBZ有更強(qiáng)的證據(jù),奧卡西平(OXC)通常被認(rèn)為有更好的耐受性。二線治療包括加用拉莫三嗪(400mg /day)、改為拉莫三嗪單藥治療或使用巴氯芬(40 - 80毫克 /天)40。皮莫齊特(4-12毫克/天)很少用于臨床。不同的抗癲癇藥物被研究在非盲下（label-open）的應(yīng)用研究的患者人數(shù)少。氯硝西泮、普加巴林、加巴噴丁、苯妥英、托吡酯、丙戊酸鈉和妥卡尼（tocainide） (12 mg/day)的療效得到描述。

神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)

對于藥物治療難治的神經(jīng)病疼痛患者，神經(jīng)調(diào)節(jié)提供了一種值得考慮的選擇。中樞和外周神經(jīng)調(diào)節(jié)是可用的，但臨床證據(jù)基礎(chǔ)非常有限。選擇包括電半月神經(jīng)節(jié)刺激42，周圍神經(jīng)刺激43,44，侵襲性運(yùn)動(dòng)皮層刺激45和非侵襲性皮層刺激46,47。自營病人運(yùn)動(dòng)皮層經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)顯示優(yōu)秀的功效在經(jīng)典TN患者減少痛苦。十個(gè)患者接受每日刺激在20分鐘共2周與陽極的馬(1)或虛假的tDCS的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)在一個(gè)雙盲、隨機(jī)、交叉設(shè)計(jì)。疼痛強(qiáng)度是語言評(píng)定量表(0-10)的主要結(jié)果變量。經(jīng)鼻tDCS治療后疼痛強(qiáng)度降低29% (P = 0.0008)。發(fā)作頻率的降低也觀察到，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無相關(guān)不良事件報(bào)告。2周的無嗅性tDCS對于標(biāo)準(zhǔn)治療無效的患者來說可能是一種有價(jià)值的治療選擇。

重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(rTMS)也是一項(xiàng)相對較新的技術(shù)，它引入了測試三叉神經(jīng)痛患者對侵襲性硬膜外皮層刺激反應(yīng)性的可能性。24例患者在5天的療程中，對TN進(jìn)行每日20赫茲的運(yùn)動(dòng)皮層刺激。疼痛評(píng)分至少在2周內(nèi)下降了45%。另一項(xiàng)調(diào)查包括12名手術(shù)失敗的頑固性TN患者，其中58%報(bào)告rTMS49后疼痛強(qiáng)度降低超過30%。

外科治療

藥物治療難治性的患者，至少有兩種適當(dāng)劑量的所推薦的TN藥物，包括卡馬西平（CBZ），是外科治療的候選者。病人的癥狀，而不是任何神經(jīng)影像學(xué)檢查，是這個(gè)決定最相關(guān)的因素。三叉神經(jīng)痛（TN）手術(shù)治療可以是消融性（毀損性）的對三叉神經(jīng)感覺功能進(jìn)行有意的毀損，也可以是僅對三叉神經(jīng)進(jìn)行減壓并保留其正常功能的非毀損性手術(shù)。

經(jīng)皮對半月神經(jīng)節(jié)的治療都是毀損性的，主要包括經(jīng)皮的甘油神經(jīng)切斷術(shù)（percutaneous glycerol rhizolysis）、射頻熱凝（radiofrequency thermocoagulation）和球囊壓迫（balloon compression）。據(jù)報(bào)告，90%接受這類治療措施的患者疼痛得到緩解。大約68 - 85%的患者在1年后仍無疼痛，但3年后惡化為54 - 64%，只有50%的患者在5年后仍無疼痛。感覺喪失(50%)是最常見的副作用，對這些患者的生活質(zhì)量有很大影響，其次是感覺減退(6%)、角膜麻木伴角膜炎(4%)和痛性感覺缺失（anesthesia dolorosa）(4%)。半月神經(jīng)節(jié)治療通常是小的，夜間手術(shù)，死亡率很低。

伽瑪?shù)妒中g(shù)使用聚焦射線束切斷后顱窩三叉神經(jīng)的根。據(jù)報(bào)道，69%的患者在伽瑪?shù)妒中g(shù)后一年內(nèi)沒有額外的藥物治療下，仍保持無痛狀態(tài)。3年后，這一比例下降到52%。緩解疼痛可能需要幾個(gè)星期(平均1個(gè)月)才能發(fā)揮作用（in order to develop）。據(jù)報(bào)道，有6%的患者出現(xiàn)感覺性并發(fā)癥，延遲達(dá)6個(gè)月，包括6 - 13%的感覺異常，9 - 37%的面部麻木，這些癥狀可能隨著時(shí)間的延長而改善。生活質(zhì)量提高88%。然而，伽瑪?shù)妒中g(shù)相當(dāng)昂貴，限制了其更廣泛的應(yīng)用。這使得它成為不適合接受常規(guī)手術(shù)或患有凝血疾病或藥物治療(例如華法林)的病人的專屬治療。

據(jù)報(bào)道，微血管減壓手術(shù)后疼痛得到最持久的緩解。90%的患者的最初的疼痛得到緩解。超過80%的患者術(shù)后1年無疼痛，3年后降至75%，5年后降至73%。然而，主要的手術(shù)干預(yù)包括在顱后窩開顱到達(dá)三叉神經(jīng)。死亡率范圍平均在0.2 - 0.5%，約4%的患者有嚴(yán)重的不良事件，如梗塞、血腫或腦脊液泄漏。最常見的并發(fā)癥是無菌性腦膜炎（aseptic meningitis）(11%)、聽力損失(10%)和感覺損失(7%)6。

最近的研究集中于不同外科治療的長期評(píng)價(jià)和常見外科技術(shù)的改進(jìn)。在過去的幾年中，在這方面進(jìn)行了大量的研究，但大多數(shù)研究都停留在描述性的水平上，無法揭示基于證據(jù)的比較，因此只能提出間接的建議。手術(shù)干預(yù)的正確時(shí)機(jī)仍有待確定。一些專家建議對一線治療無反應(yīng)的患者盡早轉(zhuǎn)診手術(shù)，而另一些專家則要求在考慮手術(shù)之前，至少單獨(dú)使用(包括CBZ)兩種不同藥物或聯(lián)合使用兩種藥物。對于這兩種選擇中的任何一種，目前仍缺乏最終的支持證據(jù)。把對藥物治療無反應(yīng)的病人轉(zhuǎn)診到外科治療而不延誤很長時(shí)間似乎是合理的。

結(jié)論

TN的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)閭€(gè)體對不同治療方案的反應(yīng)可能存在很大差異。只有少數(shù)可用的治療選項(xiàng)的療效被證實(shí)符合當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。然而，新的治療選香正在上升;這是第一次，針對這種非常致殘但罕見的疾病，在更大的患者群體中對某些事物（substances）進(jìn)行臨床測試。越來越多地系統(tǒng)地評(píng)估治療失敗的預(yù)后預(yù)測因子和危險(xiǎn)因素，以便能夠根據(jù)患者個(gè)人指導(dǎo)作出治療決定。臨床醫(yī)生、研究人員和制藥業(yè)的持續(xù)努力可能很快就會(huì)為TN患者提供更可忍受、更具體、更有效的治療選擇。