β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑都有哪些分類？

β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的有兩種：

一是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），其將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等。

二是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類法（Ambler分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。

主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑有哪些特點？

9種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。

1．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌屬有較強抗菌活性。

2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌屬活性差。

3．哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對產(chǎn)包括KPC酶在內(nèi)的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細菌有很強的抗菌活性。

4．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸球菌無抗菌活性。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對常見臨床細菌感染的治療作用有哪些？

1. 在腸桿菌科細菌感染中的作用

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌所致的輕中度感染[包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）等]。在沒有繼發(fā)膿毒癥時，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦進行治療。

2. 在鮑曼不動桿菌感染中的作用

舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對不動桿菌屬細菌有一定的抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時均可以使用。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌屬細菌存在明顯的協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林/舒巴坦。在多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動桿菌屬細菌感染的治療時，含舒巴坦的復(fù)合制劑是重要選擇。治療不動桿菌屬細菌感染時應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國藥典規(guī)定每天不超過4 g，國外推薦對多重耐藥株感染治療時可加量至每天6~8 g，甚至更高劑量。

3. 在銅綠假單胞菌感染中的作用

具有抗假單胞菌活性的酶抑制劑復(fù)方制劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。頭孢他啶/阿維巴坦對部分頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌藥敏敏感時可以選用。對于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需與氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合使用。

4. 在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用

對于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以磺胺甲噁亞唑-甲氧芐啶（SMZ-TMP）為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環(huán)素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑。

5. 在常見革蘭陽性菌感染中的作用

常用酶抑制劑復(fù)方制劑中，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可經(jīng)驗性用于革蘭陽性菌感染的治療，對鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、腸球菌有一定抗菌活性。氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可以作為該類細菌感染的目標(biāo)治療。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在常見臨床感染部位抗感染治療中的作用？

1．肺炎

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）強調(diào)遵循指南的規(guī)范治療，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸可以作為輕癥CAP的初始治療選擇，有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合治療。HAP非危重癥患者如果沒有耐藥危險因素可以選用酶抑制劑復(fù)方制劑的單藥治療。如果有耐藥危險因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。如果為重癥患者，則一開始就應(yīng)該考慮聯(lián)合治療。

2．腹腔感染

只要懷疑是腹腔感染就應(yīng)在積極采集相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本送檢后，盡早進行經(jīng)驗性抗菌治療。如有積膿或病灶，還應(yīng)積極進行膿液引流或外科干預(yù)祛除感染灶。社區(qū)獲得性輕中度膽道感染，若有產(chǎn)ESBLs細菌感染高風(fēng)險，可用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類抗生素單藥治療。繼發(fā)性腹膜炎推薦可同時覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌的抗菌藥物。對復(fù)雜性腹腔感染哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦有效。

3．血流感染

在高度懷疑菌血癥時，首先需要盡快明確導(dǎo)致血流感染的原發(fā)感染灶，積極處理原發(fā)感染灶是控制血流感染的首要措施。明確感染灶的同時需要第一時間給予經(jīng)驗性抗感染藥物，結(jié)合疾病嚴重程度、感染部位、流行病學(xué)、前期抗菌藥物使用情況等選擇能夠覆蓋可能病原菌的抗菌藥物。目前認為對于膿毒癥、免疫功能低下、中性粒細胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌，如產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌、不動桿菌屬細菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復(fù)方制劑是較好的選擇，進一步結(jié)合臨床療效和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，按照不同的的病原體采取針對性治療。

4．尿路感染

革蘭陰性桿菌為尿路感染常見致病菌，以大腸埃希菌最常見。80%以上的急性非復(fù)雜性尿路感染由大腸埃希菌引起，復(fù)雜性尿路感染仍以大腸埃希菌為主。長期留置導(dǎo)尿管、反復(fù)使用廣譜抗菌藥物、長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑的患者，真菌性尿路感染比例增多。β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑對產(chǎn)ESBLs細菌有良好的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于尿路感染的治療。經(jīng)驗性治療需評估患者是否有產(chǎn)ESBLs細菌感染的高危因素，急性單純性下尿路感染病情較輕，初次發(fā)作的患者可選擇口服阿莫西林/克拉維酸；急性上尿路感染建議靜脈給藥，輕癥患者可選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦，中重度感染或合并全身癥狀患者可選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療。有銅綠假單胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦也能較好覆蓋。

5．中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦一般不用于治療社區(qū)獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭孢哌酮不易通透血腦屏障，舒巴坦常規(guī)劑量給藥在腦脊液中也無法達到治療濃度，但由于舒巴坦對鮑曼不動桿菌有較好的體外抗菌活性，并且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加，因此由碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可使用高劑量舒巴坦（每天劑量8 g或更高的劑量）制劑治療。頭孢他啶/阿維巴坦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應(yīng)用值得期待。

6．粒缺伴發(fā)熱

目前我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的患者細菌病原體分布，常見的革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例，尤其是90 d內(nèi)應(yīng)用過碳青霉烯類抗生素的；在感染危險度和耐藥評估后應(yīng)立即（IDSA指南指出2 h內(nèi)）進行經(jīng)驗性抗菌治療。經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇標(biāo)準：具殺菌活性，抗假單胞菌活性，安全性良好，需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間不存在不良反應(yīng)的疊加。高危患者靜脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他耐藥革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。如臨床表現(xiàn)為輕、中度感染，不確定有無耐藥菌定植或此前無耐藥菌感染的患者，可給予β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）。如臨床表現(xiàn)為重度感染，存在耐藥菌定植或有耐藥菌感染病史者，選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類中的碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆）。

如何做好酶抑制劑復(fù)方制劑的管理？

由于歷史原因，我國批準了30余種酶抑制劑復(fù)方制劑上市，其中許多種配伍、配比和推薦劑量不合理。

酶抑制劑復(fù)方制劑的管理包括醫(yī)院采購目錄品種優(yōu)化和酶抑制劑復(fù)方制劑的合理應(yīng)用。

醫(yī)院在確定采購目錄時，應(yīng)注意選取符合以下標(biāo)準的主流品種：（1）配伍、配比和推薦劑量合理；（2）抗菌活性、藥動學(xué)特性和安全性優(yōu)；（3）循證證據(jù)充分；（4）被權(quán)威指南推薦的品種。（5）適時引入 隨著革蘭陰性菌耐藥形勢日益嚴峻，應(yīng)適時引入治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的新酶抑制劑復(fù)方制劑以滿足臨床需要。

酶抑制劑復(fù)方制劑的應(yīng)用需注意哪些？

（1）嚴格掌握其適應(yīng)證，應(yīng)主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株感染或混合感染；（2）選用主流品種；（3）酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性、藥動學(xué)特性存在差異，應(yīng)根據(jù)患者感染部位、病原體等因素，選擇合適藥物。

參考文獻

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識》編寫專家組.β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用（2020版）.中華醫(yī)學(xué)雜志2020.3.17（100）10