目前，我國已有多種直接口服抗凝藥（DOAC）進(jìn)入臨床應(yīng)用，基于這類藥物的相對優(yōu)勢，它們已成為很多患者的一線選擇。不過，DOAC與一些藥物之間也存在明顯的相互作用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。近日，《美國心臟病學(xué)會雜志》（JACC）發(fā)表了一篇綜述文章，系統(tǒng)評估了DOAC與其他藥物的相互作用，給出了確保安全性和有效性的建議，強(qiáng)調(diào)在臨床管理中要對這一問題給予特別關(guān)注。下面是這篇綜述的要點(diǎn)總結(jié)。

DOAC最常見的藥物-藥物相互作用涉及經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（CYP450）代謝、和/或經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體通透性糖蛋白（P-gp）作用的藥物。藥物可以誘導(dǎo)或抑制這些酶/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。如果是酶抑制劑，DOAC的血漿濃度一般升高；如果是酶誘導(dǎo)劑，則DOAC的血漿濃度通常下降。

圖1. DOAC轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝/消除途徑。

CYP3A4是阿哌沙班和利伐沙的重要代謝酶，分別代謝以上兩種藥物的20%~25%、50%，但基本不代謝其他DOAC。P-gp是達(dá)比加群、阿哌沙班和利伐沙班的重要調(diào)節(jié)者。服用DOAC的大多數(shù)患者同時服用5種以上的其他藥物，這增高了有重要臨床意義的藥物-藥物相互作用的機(jī)會。

胺碘酮通過CYP3A4和 CYP2C8代謝，它也是CYP3A4和P-gp的抑制劑。胺碘酮-DOAC藥物相互作用的研究較少，但有限的數(shù)據(jù)顯示，使用胺碘酮的患者，其血漿達(dá)比加群和利伐沙班的水平升高，在腎功能下降的患者中尤其明顯。因此，在一些患者中應(yīng)避免合用這兩種藥物。艾多沙班的濃度也可能升高。

決奈達(dá)隆可中度抑制CYP3A4和P-gp，明顯升高達(dá)比加群水平，特別是對中重度腎功能不全的患者。因此，在中度腎功能不全（肌酐清除率CrCl 30~50 ml/min）的患者中，達(dá)比加群要減量。

盡管合用決奈達(dá)隆和Xa因子DOAC可導(dǎo)致后者水平升高，但尚未發(fā)現(xiàn)出血風(fēng)險增高。不過，腎功能不全（CrCl 15~80 ml/min）的患者應(yīng)避免合用決奈達(dá)隆和利伐沙班，而在任何腎功能水平下，建議艾多沙班的劑量減半。

表1. DOAC與抗心律失常藥物相互作用的管理建議

地爾硫卓和維拉帕米同屬鈣通道阻滯劑（CCB），可抑制CYP3A和P-gp。在服用達(dá)比加群之前服用速釋型維拉帕米，可導(dǎo)致達(dá)比加群水平明顯升高。很多中重度腎功能不全（CrCl <30~50 ml/min）的患者應(yīng)避免合并這兩種藥物。

與地爾硫卓同時使用時，利伐沙班的濃度也可能升高；如果CrCl<80 ml/min，建議避免兩者合并。

表2. DOAC與CCB相互作用的管理建議

根據(jù)美國FDA藥品包裝上的建議，阿哌沙班和利伐沙班避免與P-gp、CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥）同時使用。所有DOAC避免與其他的酶誘導(dǎo)劑（撲米酮）合用可能是合理的。

表3. DOAC與酶誘導(dǎo)劑相互作用的管理建議

對于所有潛在的DOAC-藥物相互作用，華法林可能也有相似的相互作用。不過，可以通過監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來保證華法林處于安全的劑量水平，這使得它成為很多患者的優(yōu)選。

總之，臨床醫(yī)生應(yīng)更多關(guān)注DOAC與常用藥物之間的相互作用，及時調(diào)整劑量，甚至停藥。尤其是，要特別重視女性、老年人、低體重或腎功能惡化者，減低劑量錯誤造成的風(fēng)險。要解決這些問題，抗凝門診隨訪可能是一種有效的措施。

參考文獻(xiàn)

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