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【藥品名稱】 通用名：托珠單抗注射液 商品名：雅美羅ACTEMRA 【生產(chǎn)企業(yè)】 Roche Pharma(Schweiz)Ltd. 【成份】 主要活性成分：托珠單抗 托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞通過DNA重組技術(shù)制得。 分子式：C6428H9976N1720O2018S42（僅多肽部分） 分子量：144985Da（僅多肽部分 輔料包括：蔗糖、聚山梨酯80、十二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉和注射用水。 【適應(yīng)癥】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）
全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）
【規(guī)格】
【用法用量】 一般用法 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) 托珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與MTX或其它DMARDs藥物聯(lián)用。出現(xiàn)肝酶異常、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低時，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg。 需由醫(yī)療專業(yè)人員以無菌操作方法將托珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。 建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。 對于體重大于100kg的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg（見【藥代動力學(xué)】部分）。 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA） 托珠單抗可以單獨應(yīng)用或和甲氨蝶呤聯(lián)合使用。對于sJIA患者，推薦每2周靜脈滴注1次，建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。 推薦劑量
●劑量調(diào)整不能僅根據(jù)單次體重測量結(jié)果，因為體重會上下浮動。 ●與給藥有關(guān)的實驗室指標(biāo)改變（包括肝酶升高、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少）時，可能需要暫停給藥。 ●對于體重330 kg的sJIA患者，根據(jù)體重計算所需托珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至100ml，用于靜脈輸注。 ●對于體重<30 kg的sJIA患者，根據(jù)體重計算所需托珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至50ml，用于靜脈輸注。 劑量調(diào)整建議： （見【注意事項】實驗室檢查部分） 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）： 肝酶異常
全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA） 患者如果基線時絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)<2×109/L或血小板計數(shù)<100×103/μl,或ALT，AST超過1.5倍正常值上限（ULN），則不建議開始使用托珠單抗。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者在使用托珠單抗時如出現(xiàn)下表中的實驗室指標(biāo)異常，則建議中斷或終止托珠單抗用藥。如果適用，合并使用甲氨蝶呤和/或其他藥物的劑量都應(yīng)進(jìn)行調(diào)整或停藥，同時托珠單抗應(yīng)保持停藥直到臨床狀況評估后。由于有許多臨床合并癥都可影響全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的實驗室檢查結(jié)果，因?qū)嶒炇覚z查結(jié)果異常而停用托珠單抗治療的決定以患者個體評估為基礎(chǔ)。 肝酶異常
目前尚未在全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中研究過因?qū)嶒炇覚z查結(jié)果異常而降低托珠單抗給藥劑量的情況。 特殊用藥說明 腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量（見【藥代動力學(xué)】 特殊人群的 藥代動力學(xué)部分）。尚未在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。 肝功能損傷患者：尚未對托珠單抗在肝功能損傷患者的安全性和有效性進(jìn)行研究（見【注意事項】的一般事項部分）。 使用特殊說明、操作及處置 用藥前，應(yīng)對注射藥物目檢是否含有顆粒物或出現(xiàn)顏色改變。 只有藥物溶液呈澄清至半透明，無色至淡黃色，且無肉眼可見顆粒物時，才可以用于滴注。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 根據(jù)體重計算所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然后將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml?；靹蛉芤?，小心倒置以避免產(chǎn)生氣泡。 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA） 患者體重≥30kg 根據(jù)體重計算(0.4ml/kg)所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然后將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml?；靹蛉芤?，小心倒置以避免產(chǎn)生氣泡。 患者體重<30kg 根據(jù)體重計算(0.6ml/kg)所需托珠單抗溶液的體積，從50ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然后將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為50ml。混勻溶液，小心倒置以避免產(chǎn)生氣泡。 未使用或過期藥物的處置： 應(yīng)將藥物在環(huán)境中的釋放減少到最低。藥物不可隨廢水一同處理，并避免和家庭垃圾一并丟棄。若當(dāng)?shù)匾呀ⅰ盎厥障到y(tǒng)”，請應(yīng)用該系統(tǒng)進(jìn)行處理。 配好的注射液：用0.9%的生理鹽水配好的托珠單抗注射液，在30℃內(nèi)，其理化性質(zhì)可保持穩(wěn)定24小時。從微生物學(xué)的觀點看，配好的液體應(yīng)立即使用。如果不能立即使用，應(yīng)由使用者負(fù)責(zé)控制存儲時間及存儲條件，即在2~8℃下不超過24小時 【不良反應(yīng)】 1、臨床試驗 臨床試驗中選定的藥物不良反應(yīng)描述： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 接受靜脈注射托珠單抗治療的患者： 對托珠單抗在 5 項 III 期雙盲對照試驗及其延長期的安全性進(jìn)行了研究。 全部對照人群包括每項核心研究的雙盲期從隨機(jī)分組至首次改變治療方案或完成 2 年治療期的所有接受托珠單抗試驗用藥的患者。其中 4 項研究的雙盲對照期為 6 個月，另一項雙盲對照期為 2 年。在這些雙盲對照研究中，接受托珠單抗 4mg/kg 聯(lián)用 MTX 的患者有 774 人，托珠單抗 8mg/kg 聯(lián)用 MTX 或其它 DMARDs 的患者有 1870 人。單用托珠單抗8mg/kg 的患者有 288 人。 全部暴露人群包括在臨床研究中雙盲對照期或開放性延長期內(nèi)至少接受了一劑托珠單抗的所有患者。本人群共有 4009 例患者，其中有 3577 例接受了至少六個月的治療，有3296 例至少治療了 1 年， 2806 例至少治療了 2 年， 1222 例治療了 3 年。 按 MedDRA 系統(tǒng)器官分類列出臨床試驗（表 1）中的藥物不良反應(yīng)（ADR） 。各 ADR 相應(yīng)的發(fā)生率分類基于以下規(guī)定：十分常見（≥10%），常見（1％～10％，含 1％），偶見（0.1％～1％，含 0.1％）。
感染 在 6 個月的對照試驗中，托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組患者與安慰劑+DMARD 組患者中感染事件的發(fā)生率分別為 127 例/100 患者年與 112 例/100 患者年。在全部暴露人群中，托珠單抗 +DMARD 組總體感染事件的發(fā)生率為 108 例/100 患者年。 該項 6 個月的對照試驗還顯示，托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組嚴(yán)重感染（細(xì)菌、病毒和真菌）的發(fā)生率為 5.3 例/100 患者年，而安慰劑+DMARD 組為 3.9 例/100 患者年。在單藥治療試驗中，托珠單抗組嚴(yán)重感染的發(fā)生率為 3.6 例/100 患者年，而 MTX 組為 1.5 例 /100 患者年。 在全部暴露人群中，嚴(yán)重感染的總體發(fā)生率為 4.7 例/100 患者年。報告的嚴(yán)重感染 （其中一些含致死性結(jié)局）包括肺炎、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒癥、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎。還報告了一些機(jī)會性感染病例。 胃腸穿孔 在 6 個月的臨床對照試驗中，接受托珠單抗治療患者的胃腸穿孔的總體發(fā)生率為 0.26例/100患者年。在全部暴露人群中，胃腸穿孔的總體發(fā)生率為 0.28例/100患者年。在托珠單抗治療報告的胃腸穿孔中，一般將其報告為憩室炎并發(fā)癥（包括全身化膿性腹膜炎、下消化道穿孔、瘺和膿腫）。 輸液反應(yīng) 在 6 個月的對照試驗中，報告的與輸液相關(guān)的不良反應(yīng)（發(fā)生在輸液期間或完成輸液24 小時內(nèi)）在托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組為 6.9%，在安慰劑+DMARD 組為 5.1%。在輸液期間發(fā)生的主要不良反應(yīng)為高血壓發(fā)作，而在完成輸液 24 小時內(nèi)發(fā)生的主要不良反應(yīng)為頭痛和皮膚反應(yīng)（如皮疹，蕁麻疹）。這些反應(yīng)不影響治療。 3778 名患者中共有 6 名出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)，但 4mg/kg 劑量組速發(fā)過敏反應(yīng)的發(fā)生率 比 8mg/kg 劑量組高數(shù)倍。 3778 例接受托珠單抗治療的患者在雙盲對照期和開放延長期的臨床研究中發(fā)生了 13 例與托珠單抗相關(guān)的、有臨床意義的超敏反應(yīng)，需立即停止治療（發(fā)生率為 0.3%）。這些反應(yīng)一般發(fā)生在第 2 至第 5 次輸注托珠單抗期間（見【注意事項】的 一般事項部分）。 免疫原性 在 6 個月的對照臨床試驗中，共 2876 名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有 46 名 患者（1.6%）抗托珠單抗抗體陽性，其中有 5 人因發(fā)生了藥物相關(guān)的超敏反應(yīng)而退出研究，30 名（1.1%）患者產(chǎn)生了中和抗體。 惡性腫瘤 在 24 周對照試驗期間，在托珠單抗組診斷出 15 例惡性腫瘤，在對照組診斷出 8 例惡性腫瘤。托珠單抗組（1.32 例事件/100 患者年）與安慰劑+DMARD 組（1.37 例事件/100患者年）的暴露調(diào)整發(fā)生率相似。 在全部暴露人群，惡性腫瘤發(fā)生率與在 24 周對照期的結(jié)果一致。 實驗室異常 血液學(xué)異常 中性粒細(xì)胞 在 6 個月的對照試驗中，托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組有 3.4%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞 計數(shù)低于 1 ×109/L，而安慰劑+DMARD 組患者低于 0.1%。 ANC 低于 1×109/L 的病例中，約有一半出現(xiàn)在開始治療的 8 周內(nèi)。托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組報告有 0.3%的患者計數(shù) 低于 0.5 ×109/L（見【注意事項】 ）。中性粒細(xì)胞低于 1 ×109/L 的情況與嚴(yán)重感染的發(fā)生率之間無明顯的關(guān)系。 在全部對照和全部暴露人群中，中性粒細(xì)胞計數(shù)的下降方式和發(fā)生率與 6 個月對照試驗數(shù)據(jù)一致。 血小板 在 6 個月的對照試驗中，托珠單抗 8mg/kg 聯(lián)合傳統(tǒng) DMARDs 治療組中有 1.7%的患者血小板計數(shù)低于 100×103/μl，而安慰劑聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs 治療組<1%，未發(fā)生相關(guān)出血事件（見【注意事項】 ）。 在全部對照和全部暴露人群中，血小板計數(shù)的下降方式和發(fā)生率與 6 個月臨床對照試驗中所得的結(jié)果相似。 肝酶升高 在 6 個月的對照試驗中，在接受托珠單抗 8mg/kg 的患者中有 2.1%出現(xiàn) ALT/AST 一 過性升高超過 3 倍 ULN， MTX 組為 4.9%，托珠單抗 8mg/kg+DMARD 組為 6.5%，安慰劑+DMARD 組為 1.5%。在應(yīng)用托珠單抗的同時加用有潛在肝毒性的藥物（如 MTX），會使 氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率增加。在單獨應(yīng)用托珠單抗治療組中， 0.7%的患者 ALT/AST 升 高超過 5 倍 ULN，托珠單抗+DMARD 組則為 1.4%，這其中的大部分患者都停止了托珠單 抗治療（見【注意事項】 ）。這些氨基轉(zhuǎn)移酶的升高不伴隨任何臨床相關(guān)的直接膽紅素升高，也不伴隨有臨床表現(xiàn)的肝炎 或肝功能不全 。所有對照人群中接受托珠單抗8mg/kg+DMARD 治療的患者在常規(guī)實驗室檢查期間，間接膽紅素高于正常上限的發(fā)生率 為 6.2%。 在全部對照和全部暴露人群中， ALT/AST 的升高方式和發(fā)生率與 6 個月對照試驗數(shù)據(jù)一致。 血脂參數(shù)升高 在 6 個月的對照試驗中，接受托珠單抗治療的患者進(jìn)行常規(guī)實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在臨床試驗托珠單抗治療組中，約有 24%的患者總膽固醇出現(xiàn)持續(xù)升高超過 6.2mmol/L (240mg/dl)，約有 15%的患者低密度脂蛋白持續(xù)升高至≥ 4.1mmol/L (160mg/dl) 。 大部分患者的致動脈粥樣硬化指數(shù)不會升高，且使用降脂藥物對總膽固醇升高進(jìn)行治療有效。 在全部對照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和發(fā)生率與 6 個月對照試驗數(shù)據(jù)一致。 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA） 在 112 例對非甾體抗炎藥（NSAIDs）或皮質(zhì)類固醇治療臨床應(yīng)答不佳（包括毒性反應(yīng)或缺乏療效所致）的 2–17 歲 sJIA 患兒中，對托珠單抗的安全性進(jìn)行了評估。在基線，約半數(shù)患者在使用皮質(zhì)類固醇≥0.3 mg/kg/天，近 70%患者在使用甲氨蝶呤。該試驗包括 12 周雙盲對照期，之后為開放擴(kuò)展期。在為期 12 周的雙盲、對照試驗中，有 75 例患者接受托珠單抗治療（8 或 12 mg/kg，基于體重）。 12 周后，或者因病情加重進(jìn)行逃逸治療時，患者在開放延長期使用托珠單抗治療。 在該試驗的 12 周對照部分，托珠單抗治療患者最常見的不良事件（發(fā)生率至少為5%）為：上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎和腹瀉。 總體而言， sJIA 患者中不良反應(yīng)的類型與 RA 患者類似。 感染 在12周對照期，托珠單抗組的總感染率為344.7/100患者年，安慰劑對照組為287.0/100患者年。在平均治療時間超過73周的開放延長期，總感染率維持在306.6/100患者年。 在12周的對照試驗中，靜脈滴注托珠單抗組的嚴(yán)重感染率為11.5/100患者年。在平均治療時間超過73周的開放延長期，總的嚴(yán)重感染率維持在11.3/100患者年的穩(wěn)定水平。已報道的嚴(yán)重感染除水痘和中耳炎之外，其他與RA患者感染情況相似。 輸液反應(yīng) 大多數(shù)患者合并使用皮質(zhì)類固醇作為sJIA背景治療（這一合并用藥并非前驅(qū)用藥）。對于sJIA患者而言，輸液相關(guān)的反應(yīng)定義為輸液期間或輸注后24小時內(nèi)發(fā)生的所有事件。在12周對照期，有4%接受托珠單抗治療和0%接受安慰劑治療的患者在輸液期間發(fā)生事件。1例事件（血管性水腫）被認(rèn)為是嚴(yán)重和危及生命的事件，該患者終止了試驗治療。 在12周對照研究中，輸液后24小時內(nèi)，輸液反應(yīng)事件的發(fā)生率在托珠單抗治療組為16%，在安慰劑組為5%。托珠單抗組發(fā)生的事件包括皮疹、蕁麻疹、腹瀉、上腹不適、關(guān)節(jié)痛和頭痛。其中一例蕁麻疹事件被認(rèn)為是嚴(yán)重事件。 在研究的雙盲對照期和開放延長期，托珠單抗治療的患者中，有1/112例（低于1％）被報道出現(xiàn)與托珠單抗相關(guān)的并需要中斷治療的臨床顯著的過敏反應(yīng)。 免疫原性 全部112例患者在基線都進(jìn)行了抗托珠單抗抗體檢測。2例患者抗托珠單抗抗體檢測結(jié)果為陽性，其中1例患者發(fā)生了被認(rèn)為是過敏反應(yīng)的蕁麻疹和血管水腫嚴(yán)重不良事件，結(jié)果導(dǎo)致退出試驗；另1例患者在進(jìn)行逃逸治療時發(fā)生了巨噬細(xì)胞活化綜合征，并終止試驗。 實驗室檢查 血液學(xué)異常 中性粒細(xì)胞 在12周對照期中，在常規(guī)實驗室檢查期間，托珠單抗組中7%的患者中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1×109/L，安慰劑組為0%。 在平均治療時間超過73周的開放延長期，托珠單抗組中15%的患者中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1×109/L。 中性白細(xì)胞低于1×109/L的情況與嚴(yán)重感染的發(fā)生率之間無明顯的關(guān)系。 血小板 在12周的對照期中，在常規(guī)實驗室檢查期間，安慰劑組3%的患者及托珠單抗組1%的患者發(fā)生了血小板計數(shù)減少至≤100×103/μl。 在平均治療時間超過73周的開放延長期，靜脈滴注托珠單抗組3%的患者發(fā)生了血小板計數(shù)減少降至￡100×103/μl，未發(fā)生出血事件。 肝酶升高 在12周的對照期中，在常規(guī)實驗室檢查期間，在托珠單抗組中，分別有5%與3%的患者發(fā)生了ALT或者AST升高≥3×ULN，在安慰劑組為0%。 在平均治療時間超過73周的開放延長期，靜脈滴注托珠單抗組出現(xiàn)ALT或AST升高≥3倍正常上限的患者分別為12%和4%。 血脂參數(shù)升高 在12周對照試驗的常規(guī)實驗室監(jiān)測期間，13.4%和33.3%的患者LDL-膽固醇升高至≥130 mg/dl，總膽固醇升高至≥200 mg/dl。在平均治療時間超過73周的開放延長期，13.2%和27.7%的患者LDL-膽固醇升高至≥130 mg/dl，總膽固醇升高至≥200 mg/dl。 2、上市后經(jīng)驗 以下已識別的藥物不良反應(yīng)來自托珠單抗的上市后經(jīng)驗（表1a），基于自發(fā)性病例報告、文獻(xiàn)病例報告和觀察性研究方案中的病例報告。根據(jù)MedDRA中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應(yīng)，各不良反應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生率分類基于以下慣例：十分常見（≧10%），常見（1％～10％，含1％），偶見（0.1％～1％，含0.1％），罕見（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕見（＜0.01％）。
【禁忌】 本品禁用于已知對托珠單抗或者對任何輔料發(fā)生超敏反應(yīng)的患者。 感染活動期患者（參見【注意事項】一般事項：感染）。 【注意事項】 所有適應(yīng)癥 一般事項 為了提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者檔案中明確記錄（或說明）給藥產(chǎn)品的商品名和批號。 感染（包括嚴(yán)重感染） 已有報道，接受免疫抑制劑（包括托珠單抗）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生了因細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、原蟲或其他機(jī)會性病原體引起的嚴(yán)重感染，甚至致死性感染。最常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒癥和細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎。使用托珠單抗治療發(fā)生的機(jī)會性感染包括結(jié)核菌、隱球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子蟲感染。臨床試驗中未報告的其他嚴(yán)重感染也可能發(fā)生（如組織胞漿菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表現(xiàn)為播散性而非局部感染。通常情況下類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會合并使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇，而這類藥物除了對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用外，還會增加患者感染的風(fēng)險。 對感染活動期（包括局部感染）患者不得給予托珠單抗。下列患者在開始托珠單抗治療前應(yīng)進(jìn)行利益風(fēng)險評估： ●慢性或復(fù)發(fā)性感染； 應(yīng)密切監(jiān)察患者在使用托珠單抗治療期間和治療后出現(xiàn)的感染癥狀和體征，因為急性炎癥的癥狀和體征可因急性期反應(yīng)物的抑制而減輕。如果有任何提示感染的癥狀出現(xiàn)，應(yīng)指導(dǎo)患者（包括可能無法表達(dá)癥狀的幼兒）和患兒的雙親/監(jiān)護(hù)人立即與醫(yī)生聯(lián)系，以確保迅速評估并采取適當(dāng)?shù)闹委煛?/p> 患者如發(fā)生嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染或膿毒癥，應(yīng)中斷托珠單抗治療直到感染得到控制。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士在對存在反復(fù)感染病史或潛在病癥的（例如憩室炎、糖尿?。┗颊邞?yīng)謹(jǐn)慎處方托珠單抗，因為其可使患者易于感染。對使用托珠單抗治療期間的新發(fā)感染者應(yīng)進(jìn)行針對免疫系統(tǒng)受損患者的快速和全面診斷檢查，應(yīng)適當(dāng)選擇抗菌藥物治療，并密切監(jiān)察患者。 憩室炎并發(fā)癥 已有托珠單抗治療的患者發(fā)生憩室炎的并發(fā)癥憩室穿孔事件的報道。對于既往有腸潰瘍或憩室炎病史的患者，在使用托珠單抗時應(yīng)格外注意。若患者出現(xiàn)潛在憩室炎并發(fā)癥的征象（如腹痛），則應(yīng)立即進(jìn)行檢查以早期診斷是否出現(xiàn)胃腸穿孔。 肺結(jié)核 按照對生物制劑療法的建議，所有患者在開始托珠單抗治療前，應(yīng)對潛伏性結(jié)核感染的患者進(jìn)行篩選。對于患有潛伏性結(jié)核病的患者，在采用托珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗分支桿菌療法進(jìn)行治療。 疫苗 活疫苗和減毒活疫苗不應(yīng)與托珠單抗同時使用，因為關(guān)于這方面的臨床安全性尚未明確。 沒有數(shù)據(jù)表明接受托珠單抗治療的患者進(jìn)行活疫苗接種會導(dǎo)致繼發(fā)感染。 在一項隨機(jī)化、開放標(biāo)簽研究中，接受托珠單抗與MTX治療的成人RA患者能夠?qū)?3-價肺炎球菌多糖與破傷風(fēng)類毒素疫苗產(chǎn)生有效的反應(yīng)，該效應(yīng)與在僅接受MTX治療的患者中觀察到的反應(yīng)具有可比性。建議所有的患者，特別是兒童或老年患者，根據(jù)目前免疫療法指導(dǎo)原則，在開始托珠單抗治療之前，進(jìn)行所有最新免疫疫苗的接種。在接種活疫苗和開始托珠單抗治療之間的間隔應(yīng)遵循目前有關(guān)免疫抑制劑的疫苗的指導(dǎo)原則。 超敏反應(yīng) 已有托珠單抗引起嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報道，包括速發(fā)過敏反應(yīng)（見【不良反應(yīng)】的臨床試驗部分）。在上市后治療中，接受各種劑量托珠單抗的患者均可發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)和速發(fā)過敏反應(yīng)事件，這與是否合用其他治療藥物，是否于輸注托珠單抗前接受預(yù)防超敏反應(yīng)藥物，以及是否曾發(fā)生過超敏反應(yīng)無關(guān)。在上市后，靜脈注射托珠單抗治療期間有死亡病例報告。這些情況最早可發(fā)生在托珠單抗的首次輸注。注射托珠單抗治療期間如發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即采取適當(dāng)?shù)闹委?。如發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止托珠單抗，并永久終止托珠單抗治療。 活動期肝病和肝功能損傷 應(yīng)用托珠單抗，特別是合用甲氨蝶呤時，可能會使肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高。所以需慎重考慮對有活動期肝病或肝功能損傷的患者進(jìn)行治療（見【用法用量】特殊用藥說明部分及【不良反應(yīng)】 ）。 肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶升高 在臨床試驗中，接受托珠單抗治療的患者中可出現(xiàn)肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶輕度和中度升高，但未進(jìn)展至肝功能損傷（ 見【不良反應(yīng)】 ）。已知會引起肝毒性的藥物（如甲氨蝶呤（MTX））與托珠單抗聯(lián)合用藥時，該事件發(fā)生的幾率增加。 在 ALT 或 AST 升高超過 1.5 倍正常上限的患者中開始使用托珠單抗時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。對于 ALT 或 AST 升高超過 5 倍正常上限的患者，不推薦使用托珠單抗。RA患者應(yīng)在治療開始后4至8周監(jiān)測ALT和AST，此后根據(jù)臨床操作規(guī)范進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)氨基轉(zhuǎn)移酶值進(jìn)行劑量調(diào)整的建議詳見【用法用量】部分。 sJIA 患者應(yīng)依照藥物臨床質(zhì)量管理規(guī)范，在第二次注射時及其后，監(jiān)測 ALT和 AST，見【用法用量】部分。 病毒激活 據(jù)報道用生物療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠單抗臨床研究中，對于篩選出的肝炎陽性患者應(yīng)予以排除。 脫髓鞘病 醫(yī)師應(yīng)警惕患者中出現(xiàn)的中樞脫髓鞘病發(fā)作的潛在征象。目前有關(guān)托珠單抗是否會導(dǎo)致潛在中樞脫髓鞘病發(fā)作的情況尚不清楚。 中性粒細(xì)胞減少癥 托珠單抗治療可伴有中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率的升高。在臨床試驗中，治療相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少癥通常并不伴有嚴(yán)重感染（見【不良反應(yīng)】 ）。 中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（即中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ ANC）低于 2×109/L）的患者需慎用托珠單抗治療。中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于 0.5×109/L 的患者不推薦使用托珠單抗治療。RA 患者應(yīng)在治療開始后 4 至 8 周監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)，此后根據(jù)臨床操作規(guī)范進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù) ANC 結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整的建議詳見【用法用量】部分。 sJIA 患者應(yīng)依照藥物臨床質(zhì)量管理規(guī)范，在第二次注射時及其后，監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)，見【用法用量】部分。 血小板減少癥 托珠單抗治療可伴有血小板計數(shù)的減少。在臨床試驗中，治療相關(guān)性血小板減少通常不伴隨嚴(yán)重出血事件（見【不良反應(yīng)】 ）。 血小板計數(shù)低于 100 ×103/μl 的患者需慎用托珠單抗治療，血小板計數(shù)<50 ×103/μl 的患者不推薦使用托珠單抗治療。 RA 患者應(yīng)在治療開始后 4 至 8 周監(jiān)測血小板，此后根據(jù)臨床操作規(guī)范進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)血小板計數(shù)進(jìn)行劑量調(diào)整的建議，詳見【用法用量】部分。 sJIA 患者應(yīng)依照藥物臨床質(zhì)量管理規(guī)范，在第二次注射時及其后，監(jiān)測血小板，見【用法用量】部分。 血脂參數(shù) 在研究中已發(fā)現(xiàn)血脂參數(shù)（如總膽固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白膽固醇）有所升高（見【不良反應(yīng)】） 。 接受托珠單抗治療的患者應(yīng)在治療開始后 4 至 8 周對血脂參數(shù)進(jìn)行評估。依照當(dāng)?shù)馗咧Y治療的臨床指導(dǎo)原則，對患者進(jìn)行管理。 心血管風(fēng)險 RA患者心血管疾病風(fēng)險增加，風(fēng)險因素（例如高血壓，高脂血癥）應(yīng)作為日常標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分進(jìn)行管理。 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA） 巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS） 巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）是一種可在 sJIA 患者中發(fā)生的嚴(yán)重的致命的并發(fā)癥。未在急性發(fā)作 MAS 的 sJIA 患者中進(jìn)行任何托珠單抗的臨床試驗。 在 12周對照試驗中，所有治療組患者在接受指定的治療時均未發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）；在托珠單抗開放治療期間 3/112 例（3%）患者發(fā)生了 MAS。安慰劑對照組中 1 例患者到第 2 周時因發(fā)生疾病活動性加重而退出轉(zhuǎn)為托珠單抗 12 mg/kg 治療，到第70 天時發(fā)生 MAS。另有 2 例患者在開放延長期發(fā)生了 MAS。這 3 例患者因發(fā)生 MAS 事件全都暫停（2 例患者）或終止（1 例患者）了托珠單抗給藥，接受治療， MAS 消退，無后遺癥。因病例數(shù)有限，在托珠單抗 sJIA 臨床研究中 MAS 的發(fā)生率沒有升高；但不能給出明確的結(jié)論。 藥物濫用與藥物依賴 尚未進(jìn)行關(guān)于托珠單抗是否有潛在依賴性的研究。目前還沒有數(shù)據(jù)表明，托珠單抗治療會導(dǎo)致依賴性。 對駕駛和機(jī)械操作的影響 尚未進(jìn)行關(guān)于對駕駛和機(jī)械操作的影響研究。目前還沒有數(shù)據(jù)表明，托珠單抗治療會影響駕駛和機(jī)械操作的能力。 【藥物相互作用】 成人中分析托珠單抗與其他藥物相互作用的數(shù)據(jù)如下： 群體藥代動力學(xué)分析未檢測到 MTX、非甾體抗炎藥或皮質(zhì)類固醇對 RA 患者托珠單抗清除率的任何影響。 托珠單抗 10 mg/kg 單次給藥與 MTX 10～25 mg 每周一次聯(lián)合給藥，對 MTX 的暴露無臨床顯著性影響。 尚未對托珠單抗與其他生物 DMARD 聯(lián)合用藥進(jìn)行研究。 體外試驗數(shù)據(jù)表明， IL-6 可降低多種細(xì)胞色素 P450（ CYP450）同工酶（包括CYP1A2、 CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A4）的 mRNA 表達(dá)水平，通過與臨床相關(guān)濃度的托珠單抗共同培養(yǎng)可逆轉(zhuǎn)這種表達(dá)水平的下降。相應(yīng)地，使用托珠單抗治療的 RA 患者可抑制 IL-6 信號傳導(dǎo)，使 CYP450 活性恢復(fù)至較高水平，高于不使用托珠單抗治療的患者，結(jié)果導(dǎo)致 CYP450 底物藥物的代謝增加。 這對治療指數(shù)窄、需進(jìn)行個體化劑量調(diào)整的 CYP450 底物可能有臨床相關(guān)性。合并使用經(jīng) CYP450 3A4、 1A2 或2C9 代謝的這類藥物（如甲潑尼龍、地塞米松、阿托伐他汀、鈣通道阻滯劑、茶堿、華法林、苯妥英、環(huán)孢素或苯并二氮卓類）患者在開始或中止托珠單抗治療時，應(yīng)對其藥效或藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測，需要時對這類藥物進(jìn)行個體化劑量調(diào)整。當(dāng)托珠單抗與 CYP3A4 底物（如口服避孕藥）聯(lián)用時會降低該類藥物的療效，合并用藥時應(yīng)慎重。由于托珠單抗的消除半衰期（t1/2）很長，因此，在停止治療后，其對 CYP450 酶活性的作用可能持續(xù)數(shù)周。 托珠單抗對 CYP2C8 或轉(zhuǎn)運蛋白（如 P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。 辛伐他汀 辛伐他汀是 CYP3A4 和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠單抗治療的 12 例 RA 患者接受辛伐他汀 40mg，其辛伐他汀及其代謝物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受試者分別高 4~10 倍和 2 倍。單次輸注托珠單抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分別下降 57%和 39%，達(dá)到類似于或略高于健康受試者的水平。 RA 患者停止托珠單抗治療后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在為 RA 患者選擇一種特殊的辛伐他汀給藥劑量時，應(yīng)考慮到開始托珠單抗治療后（因 CYP3A4 水平恢復(fù)正常）可能降低辛伐他汀的暴露或終止托珠單抗治療后可能增加辛伐他汀的暴露。 奧美拉唑 奧美拉唑是 CYP2C19 和 CYP3A4 的底物。 RA 患者接受奧美拉唑 10mg，其奧美拉唑的暴露比健康受試者高約 2 倍。 RA 患者在開始托珠單抗（8mg/kg）輸注前和輸注后 1 周接受奧美拉唑 10mg，奧美拉唑 AUCinf（從 0 至無窮大的血清藥物濃度時間曲線下面積）弱代謝者（N=5）和中等代謝者（N=5）下降 12%，強(qiáng)代謝者（N=8）下降 28%，略高于健康受試者。 右美沙芬 右美沙芬是 CYP2D6 和 CYP3A4 底物。 13 例 RA 患者接受右美沙芬 30mg，其右美沙芬的暴露與健康受試者相似。但其代謝物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4 底物）的暴露遠(yuǎn)低于健康受試者。單次輸注托珠單抗（8mg/kg）后 1 周，右美沙芬暴露下降了約5%。但托珠單抗輸注后，去甲右美沙芬水平下降較大（29%）。 【包裝】 玻璃瓶裝
【藥物分類】 其它抗風(fēng)濕癥專用藥 |
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