嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤臨床病理學(xué)特征（一）

binho900 2019-12-29

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【摘要】

嗜鉻細胞瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤是比較少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有獨特的組織學(xué)和免疫組化特征。對于這些腫瘤，一個實用且可重復(fù)的危險度分層系統(tǒng)仍在研究中。在這個迅速發(fā)展的分子醫(yī)學(xué)時代，病理醫(yī)生必須為自己提供一個副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細胞瘤分類的框架，并提出一些建議指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何預(yù)測預(yù)后。

【概述】

嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGLs）是不常見的神經(jīng)嵴起源腫瘤，估計每年發(fā)病率為0.4～9.5/100萬，約有不到0.1%的高血壓患者發(fā)生此病。根據(jù)不同的發(fā)生部位，它們的生物學(xué)和臨床行為從良性到潛在的侵襲性都有很高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。目前的評分系統(tǒng)在評估轉(zhuǎn)移風(fēng)險和總生存率方面有不同的應(yīng)用，這有助于病人護理和治療的分層管理。盡管這些腫瘤大多是孤立性發(fā)生的，但它們顯然與一些潛在的家族/遺傳疾病有關(guān)。確定潛在遺傳性癌癥綜合征的存在至關(guān)重要。對于確診為PPGL的患者，基因檢測和轉(zhuǎn)診至專科醫(yī)院是必要的。更新的2017年世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌器官腫瘤分類將新定義、最新科學(xué)進展和新的基因發(fā)現(xiàn)寫進了PPGL中。嗜鉻細胞瘤這個術(shù)語現(xiàn)在被保留用于腎上腺內(nèi)腫瘤，而腎上腺髓質(zhì)外的類似腫瘤被定義為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤，并根據(jù)其解剖來源進一步命名。此外，對于交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤，已經(jīng)確立了的三個10%（10%為家族/遺傳性，10%為惡性，10%位于腎上腺外）不再適用。最近報道的家族性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征的胚系突變使遺傳性病變的百分比增加到30%以上。

【解剖分布與形態(tài)學(xué)】

嗜鉻細胞瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤是神經(jīng)嵴起源的內(nèi)分泌細胞或器官發(fā)生的腫瘤，這些內(nèi)分泌細胞或器官稱為副神經(jīng)節(jié)，它們位于人體多個解剖位置，根據(jù)位置和神經(jīng)聯(lián)系分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。它們沿副交感神經(jīng)系統(tǒng)的膈下分支呈不對稱和軸向分布，包括頭頸和主動脈肺動脈區(qū)，并與交感神經(jīng)腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互連接（表1）。副交感副神經(jīng)節(jié)的最大集合處是頭頸部的頸動脈體。這些小卵圓形結(jié)構(gòu)位于頸動脈分叉的內(nèi)側(cè)，在正常狀態(tài)下，它們的重量約為12毫克。另一些副神經(jīng)節(jié)是微小的，重量不一。無論解剖部位，所有的副神經(jīng)節(jié)組織形態(tài)幾乎相同。它們的主要功能單位是嗜鉻細胞或主細胞，這些細胞被分隔成小葉或巢狀，也被稱為細胞球（zellballen）。支持細胞有助于維持小葉結(jié)構(gòu)，周圍則是由周細胞、內(nèi)皮細胞和雪旺細胞組成的毛細血管網(wǎng)。嗜鉻/主細胞屬于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，散在全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞離散聚集，含有分泌顆粒和參與兒茶酚胺合成的酶。

表1：副神經(jīng)節(jié)的解剖分布

【診斷】

臨床表現(xiàn)：PPGL的臨床表現(xiàn)多種多樣。大多數(shù)嗜鉻細胞瘤都能分泌和釋放兒茶酚胺，而兒茶酚胺的分泌和釋放又與這些腫瘤的臨床癥狀和體征有關(guān)。95%以上的功能性嗜鉻細胞瘤患者有持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓的不同癥狀，而其余患者血壓正常。約有25%的患者出現(xiàn)典型的臨床三聯(lián)征（頭痛、心動過速和出汗），不到一半的患者僅出現(xiàn)其中一種癥狀。其他非特異性的發(fā)現(xiàn)包括體位性低血壓、蒼白、震顫、便秘和心理癥狀，包括急性焦慮和驚恐發(fā)作。功能性嗜鉻細胞瘤也可能通過腫瘤細胞分泌生物活性物質(zhì)而引起內(nèi)分泌副腫瘤綜合征（PNSs）。最常見的PNS是由促腎上腺皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素驅(qū)動的庫欣綜合征。血管活性腸肽產(chǎn)生引起水樣腹瀉、低鉀血癥和胃酸缺乏綜合征（achlorhydria syndrome），以及促紅細胞生成素（EPO）分泌過多或EPO受體敏感性過高引起的紅細胞增多癥。與嗜鉻細胞瘤不同，許多腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤無臨床癥狀。雖然交感副神經(jīng)節(jié)瘤通常是功能性的（因此可能是癥狀性的），但只有不到4%的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤出現(xiàn)與兒茶酚胺分泌過量有關(guān)癥狀。因此，許多副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤是通過影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)的，或表現(xiàn)為生長緩慢的無痛性腫塊。

生化檢測：血清學(xué)檢測甲氧基腎上腺素，尿液檢測去甲腎上腺素、腎上腺素和3-甲氧基腎上腺素對嗜鉻細胞瘤的診斷有一定的提示意義。實驗室結(jié)果陽性患者需要適當(dāng)?shù)呐R床隨訪。

大體和鏡下特征：腫瘤境界清楚但無包膜。切面實性，灰白色、粉紅色到深棕紅色，可有出血壞死和囊性變等。PPGLs大小不一，但平均范圍在3～6厘米之間，這取決于解剖部位。少數(shù)嗜鉻細胞瘤的最大直徑超過10厘米。

圖1 嗜鉻細胞瘤：（A）大體切除標(biāo)本顯示一個境界清楚的棕褐色腎上腺髓質(zhì)腫塊。

顯微鏡下，PPGLs表現(xiàn)出輕微的組織學(xué)異質(zhì)性。大多數(shù)具有典型的細胞球（zellballen）模式，由均勻的多邊形嗜鉻/主細胞巢形成，周圍有支持細胞和形成良好的血管網(wǎng)。瘤細胞可呈腺泡狀或器官樣、巢狀、梁狀、束狀或?qū)嵭云瑺罘植?。?dāng)這些病變呈現(xiàn)非經(jīng)典形態(tài)時，PPGL的診斷對于更廣泛的鑒別診斷可能具有挑戰(zhàn)性，特別是在體檢小的部位，如中耳，標(biāo)本通常顯示擠壓狀。雖然不常見，但也可觀察到其他結(jié)構(gòu)形態(tài)，如小梁、彌漫性和血管豐富型。細胞學(xué)上，嗜鉻/主細胞從具有顆粒狀嗜伊紅、嗜堿性胞質(zhì)的單一的多邊形細胞到嗜雙色胞質(zhì)和圓形泡狀核的細胞，或具有明顯的多形性、核內(nèi)假包涵體或明顯核仁的細胞。胞質(zhì)內(nèi)嗜伊紅玻璃樣小體常見。比較少見的情況是，可以觀察到梭形細胞和嗜酸性細胞，但通常只占腫瘤的一小部分。壞死和核分裂象比較少見，如有則可能提示具有惡性行為。在任何情況下，出現(xiàn)非典型核分裂象都應(yīng)該特別關(guān)注。惡性嗜鉻細胞瘤的診斷標(biāo)準是出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。在所有嗜鉻細胞瘤中，9%以上為復(fù)合型。復(fù)合型嗜鉻細胞瘤部分由神經(jīng)源性腫瘤組成，如節(jié)細胞神經(jīng)瘤（70%～80%）、節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤（10%～20%），少數(shù)為神經(jīng)母細胞瘤或惡性周圍神經(jīng)鞘瘤。這些腫瘤可以散發(fā)性出現(xiàn)或作為綜合征的一部分。大約17%的復(fù)合型嗜鉻細胞瘤被診斷為神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1），其中一半以上表現(xiàn)為雙側(cè)腫塊。

圖2 嗜鉻細胞瘤：（B）顯示均勻一致的嗜鉻細胞巢的特征性細胞球形態(tài)

免疫表型：嗜鉻/主細胞表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如syn、CgA和CD56，但不表達上皮標(biāo)記物。其他標(biāo)記物，如兒茶酚胺（catecholamines）、NSE和NF也可以表達。若細胞不表達CgA，則應(yīng)重新考慮PPGL的診斷。此外，當(dāng)遇到PPGL的結(jié)構(gòu)變異時，S100蛋白可以有助于識別支持細胞。SDH基因胚系突變時免疫組化可顯示SDHB蛋白陰性表達。