1、什么是嗜鉻細(xì)胞瘤？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科吳小榮

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）起源于腎上腺髓質(zhì)，副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）是起源于腎上腺外的交感神經(jīng)鏈并具有激素分泌功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要合成、分泌和釋放大量?jī)翰璺影罚–A），如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺，引起患者血壓升高和代謝性改變等一系列臨床癥候群，并造成心、腦、腎、血管等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至成為患者死亡的主要原因。PCC腫瘤位于腎上腺，PGL腫瘤位于胸、腹部和盆腔的脊椎旁交感神經(jīng)鏈，二者合稱為嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）。

所有的PPGL都具有轉(zhuǎn)移潛能，故建議將PPGL分類改為轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性，而不再用惡性和良性分類。如果在非嗜鉻組織如骨、肝、肺、淋巴結(jié)、腦或其他軟組織中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶則稱為轉(zhuǎn)移性PPGL。

2、嗜鉻細(xì)胞瘤的流行病學(xué)特征？

PPGL是一種引起內(nèi)分泌性高血壓的少見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，PPGL在各年齡段均可發(fā)病，但發(fā)病高峰為30～50歲，男女發(fā)病率基本相同。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)發(fā)病率或患病率的確切數(shù)據(jù)。國(guó)外報(bào)道PCC的發(fā)病率為2～8例/百萬(wàn)人每年，10%～20%發(fā)生在兒童；PPGL在普通高血壓門診中患病率為0.2%～0.6%，在兒童高血壓患者中為1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%。

在PPGL腫瘤中腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的占80%～85%、副神經(jīng)節(jié)瘤（異位嗜鉻細(xì)胞瘤）占15%～20%；遺傳性PPGL占35%～40%；轉(zhuǎn)移性PPGL占10%～17%，轉(zhuǎn)移性腫瘤中PCC占5%～20%，交感神經(jīng)性PGL占15%～35%。43%～71%的成人和70%～82%的兒童其轉(zhuǎn)移性PPGL發(fā)病與編碼SDHB的基因突變有關(guān)。與散發(fā)性患者相比，遺傳性PPGL患者起病較年輕并呈多發(fā)性病灶。

3、嗜鉻細(xì)胞瘤有哪些臨床表現(xiàn)？

嗜鉻細(xì)胞瘤患者主要臨床表現(xiàn)為兒茶酚胺分泌增多所致的高血壓及心、腦、腎血管并發(fā)癥和代謝性改變，由于腫瘤發(fā)生在不同部位及持續(xù)性或陣發(fā)性分泌釋放不同比例的腎上腺素和去甲腎上腺素，并與不同亞型的腎上腺素能受體結(jié)合起作用，臨床表現(xiàn)各有不同。

高血壓是PPGL患者的主要臨床表現(xiàn)(90%～100%)，可為陣發(fā)性(40%～50%)、持續(xù)性(50%～60%)或在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上陣發(fā)性加重(50%)；約70%的患者合并體位性低血壓；多數(shù)患者表現(xiàn)為難治性高血壓，另有少數(shù)患者血壓可正常。

頭痛(59%～71%)、心悸(50%～65%)、多汗(50%～65%)是PPGL患者高血壓發(fā)作時(shí)最常見(jiàn)的三聯(lián)征(40%～48%)，對(duì)診斷具有重要意義。如患者同時(shí)有高血壓、體位性低血壓并伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征則診斷PPGL的特異度為95%。

當(dāng)然臨床中，由于腎上腺素能受體α和β的不同亞型可廣泛分布于全身多種組織和細(xì)胞，故PPGL患者有多系統(tǒng)的癥狀和體征。比如：嗜鉻細(xì)胞瘤引起的心肌損傷，會(huì)導(dǎo)致心律失常； 可有消化系統(tǒng)癥狀：惡心/嘔吐、腹痛、便秘、腸梗阻、膽石癥等。有些膀胱異位嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，排尿時(shí)有高血壓發(fā)作及CA增多的表現(xiàn)。PPGL可伴有糖、脂代謝紊亂，糖耐量受損或糖尿病(42%～58%)；常有多汗、體重下降(23%～70%)、代謝率增高等表現(xiàn)。

4、哪些人要進(jìn)行 嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的篩查 呢？

臨床中推進(jìn)以下人群需要進(jìn)行 PPGL的篩查：

1．有PPGL的癥狀和體征，特別是有陣發(fā)性高血壓伴頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征、體位性低血壓的患者。

2．服用多巴胺受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)類、阿片類、去甲腎上腺素或5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物而誘發(fā)PPGL癥狀發(fā)作。

3．腎上腺意外瘤。

4．有PPGL或PPGL相關(guān)上述遺傳綜合征家族史。

5．有PPGL既往史。

 5、嗜鉻細(xì)胞瘤的該如何診斷？

 1）定性診斷：診斷PPGL的實(shí)驗(yàn)室檢查首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素(metanephrine, MN)、甲氧基去甲腎上腺素(normetanephrine, NMN)濃度測(cè)定。當(dāng)然也包括血漿兒茶酚胺水平及其其他代謝產(chǎn)物的測(cè)定進(jìn)行輔助診斷。

NMN及MN分別是NE和E的中間代謝產(chǎn)物(合稱MNs)，其僅在腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞或PPGL腫瘤體內(nèi)代謝生成，并且以高濃度水平持續(xù)存在；MNs的半衰期較CA長(zhǎng)，也更加穩(wěn)定，其特異度和靈敏度高，能反映PPGL腫瘤的功能狀態(tài)，故成為PPGL診斷指南和共識(shí)首先被推薦的特異性標(biāo)記物

2）定位診斷：

首選CT為無(wú)創(chuàng)性檢查，對(duì)胸、腹和盆腔組織有很好的空間分辨率，并可發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

對(duì)于以下人群推薦核磁共振檢查MRI：

1）．探查顱底和頸部PGL。2）．已有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者。3）．體內(nèi)存留金屬異物偽影。4）．對(duì)CT顯影劑過(guò)敏。5）．兒童、孕婦、已知種系突變和最近有過(guò)度輻射而需要減少放射性暴露的人群。MRI定位診斷PPGL的靈敏度為85%～100%，特異度為67%。

對(duì)于部分患者，可進(jìn)行功能影像學(xué)檢查：有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的PPGL患者先進(jìn)行¹³¹I-MIBG(國(guó)外用¹²³I-MIBG)核素顯像，根據(jù)腫瘤的功能和解剖定位來(lái)評(píng)價(jià)¹³¹I-MIBG治療的可能性。部分PPGL腫瘤有生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)，故標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物可用于高靈敏度的PPGL分子影像學(xué)診斷，所以推薦用生長(zhǎng)抑素受體顯像篩查轉(zhuǎn)移性PGL病灶。

基因檢測(cè)：所有PPGL患者均應(yīng)到有條件的正規(guī)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)所有轉(zhuǎn)移性PPGL患者應(yīng)檢測(cè)SDHB基因。根據(jù)腫瘤定位、性質(zhì)和CA生化表型選擇不同類型的基因檢測(cè)；對(duì)有PPGL陽(yáng)性家族史和遺傳綜合征表現(xiàn)的患者可直接檢測(cè)相應(yīng)的致病基因突變。

6、嗜鉻細(xì)胞瘤該如何治療呢？

涉及到多學(xué)科的內(nèi)分泌復(fù)雜疑難性疾病，由內(nèi)分泌科或高血壓門診進(jìn)行初始診治，組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)分工協(xié)作，進(jìn)行分階段協(xié)同診治非常重要。

一是手術(shù)治療：PPGL的定性、定位診斷明確后應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤，非轉(zhuǎn)移性PPGL經(jīng)切除腫瘤可得到治愈；轉(zhuǎn)移性PPGL如能被早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)手術(shù)也可延緩生命。近年來(lái)經(jīng)腹腔鏡行腎上腺腫瘤微創(chuàng)切除術(shù)取得了良好療效并已廣泛應(yīng)用，極大地減少了手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥，減輕患者痛苦，縮短住院天數(shù)及降低醫(yī)療費(fèi)用。

因PPGL是功能性腫瘤，術(shù)前應(yīng)做好充分的藥物治療準(zhǔn)備，避免麻醉和術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)血壓大幅度波動(dòng)或因致命的高血壓危象發(fā)作、腫瘤切除后出現(xiàn)頑固性低血壓而危及生命，做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備是降低手術(shù)死亡率的關(guān)鍵。患者應(yīng)攝入高鈉飲食和增加液體攝入，補(bǔ)充血容量，防止腫瘤切除后引起嚴(yán)重低血壓。除頭頸部副交感神經(jīng)性PGL和分泌DA的PPGL外，其余患者應(yīng)先用α-受體阻滯劑做術(shù)前準(zhǔn)備。而且術(shù)后24～48 h要密切監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率。術(shù)后注意以下患者發(fā)生繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能性：(1)雙側(cè)腎上腺部分切除；(2)孤立腎上腺的單側(cè)腎上腺部分切除。術(shù)后2～4周復(fù)查生化指標(biāo)以明確是否成功切除腫瘤。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性的嗜鉻細(xì)胞瘤的治療，目前是一個(gè)難點(diǎn)，也是研究熱點(diǎn)，有¹³¹I-MIBG治療（每次治療后至少半年內(nèi)應(yīng)行檢查評(píng)估，包括血壓、血象、肝腎功能、血/尿CA及MNs、影像學(xué)等。治療完全有效率3%～5%，部分有效率和病情穩(wěn)定率可達(dá)73%～79%，患者的5年生存率增加，達(dá)45%～68%）。腫瘤藥物的聯(lián)合化療、靶向藥物，以及免疫治療，但療效并不十分明確。對(duì)腫瘤及轉(zhuǎn)移病灶的局部放療、伽馬刀、射頻消融和栓塞治療等，可減輕患者的部分臨床癥狀和腫瘤負(fù)荷，但對(duì)患者生存時(shí)間的改變卻不明顯。

7、嗜鉻細(xì)胞瘤治療效果和隨訪？

大多數(shù)PPGL患者在手術(shù)成功切除腫瘤后，高血壓可以被治愈，一般術(shù)后1周內(nèi)兒茶酚胺水平恢復(fù)正常，75%的患者在1個(gè)月內(nèi)血壓恢復(fù)正常，25%的患者血壓仍持續(xù)增高，但較術(shù)前降低，用一般降壓藥物可獲得滿意療效。轉(zhuǎn)移性PPGL患者手術(shù)后5年存活率>95%，復(fù)發(fā)率<10%；轉(zhuǎn)移性PPGL患者5年存活率<50%。

PPGL患者需終身隨訪，推薦每年至少?gòu)?fù)查1次；有基因突變、轉(zhuǎn)移性PPGL患者應(yīng)3～6個(gè)月隨訪1次，對(duì)其直系親屬應(yīng)檢測(cè)基因和定期檢查。

總的來(lái)說(shuō)，嗜鉻細(xì)胞瘤是涉及到多學(xué)科的復(fù)雜疑難性疾病，應(yīng)組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)同診治。實(shí)行PPGL患者個(gè)體化管理，每年至少?gòu)?fù)查1次；兒童、青少年、有PPGL家族史和有基因突變、轉(zhuǎn)移性患者則應(yīng)3～6個(gè)月隨訪1次，包括癥狀、體征、血壓、血/尿MNs、CA等檢測(cè)，定期復(fù)查影像學(xué)檢查；評(píng)估腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或發(fā)生MEN或其他遺傳性綜合征，對(duì)其直系親屬檢測(cè)基因和定期檢查。