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2019年11月9日/醫(yī)麥客 eMedClub/--單克隆抗體（后稱單抗）在經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)30多年的科研積累后，從基礎(chǔ)研究、臨床研究再到商業(yè)化戰(zhàn)略，在各方面日趨成熟，成為當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域的主流分支。 單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)和興起 最早，抗體是在1890年由生理學(xué)家Emil von Behring和微生物學(xué)家Shibasaburo Kitasato發(fā)現(xiàn)的，他們?cè)诮佑|白喉的破傷風(fēng)毒素的動(dòng)物血液中發(fā)現(xiàn)了作為保護(hù)性抗毒素的抗體。從那時(shí)起，抗體就成為了一個(gè)主要的研究課題，因?yàn)樗谶m應(yīng)性免疫和廣泛的特異性中起著關(guān)鍵性作用。 1975年，免疫學(xué)家Georges K?hler和César Milstein在《Nature》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于如何使細(xì)胞產(chǎn)生已知特異性抗體的報(bào)道。這一發(fā)現(xiàn)為患有自身免疫和癌癥疾病的人們帶來了重大的生物學(xué)突破，為未來抗體的臨床試驗(yàn)成功奠定了基礎(chǔ)。 ▲ 小鼠淋巴細(xì)胞通過雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生單克隆抗體（圖片來源：nature） 20世紀(jì)80年代中期，隨著研究者們尋求以基因工程技術(shù)對(duì)鼠源性單抗進(jìn)行改造，嘗試對(duì)其人源化處理（之前的實(shí)驗(yàn)均在老鼠身上進(jìn)行，屬于鼠源性），如將鼠源抗體可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)拼接而形成嵌合抗體或?qū)⑹罂贵w可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR區(qū))與人的抗體的互補(bǔ)決定區(qū)互換構(gòu)成人源化抗體等。以上抗體技術(shù)的建立，解決了抗體藥物異源性的問題，進(jìn)一步促進(jìn)了抗體藥物的廣泛應(yīng)用。 在不斷發(fā)展下，單抗除了對(duì)醫(yī)學(xué)診斷的影響外，在治療自身免疫性疾病和癌癥方面也取得了巨大的成功。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了通過抗體介導(dǎo)的抑制負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的癌癥治療的發(fā)現(xiàn)?？梢妴慰沟淖饔迷絹碓酱螅瑩?jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)數(shù)百億美元，未來有望大幅增長(zhǎng)。 六大靶點(diǎn)藥物研發(fā)及獲批上市進(jìn)展 單克隆抗體是由單個(gè)B淋巴細(xì)胞克隆所分泌的抗體，由于B淋巴細(xì)胞只能產(chǎn)生一種專有的、針對(duì)一種抗原決定簇的抗體，所以具有理化性質(zhì)高度專一、生物活性單一、與抗原結(jié)合特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。 與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，單抗的靶點(diǎn)數(shù)量相對(duì)要少的很多。這主要首先由于抗體本身的性質(zhì)。一般來說，抗體分子的分子量較大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，絕大多數(shù)抗體只能對(duì)位于細(xì)胞膜表面及分泌出來的分子發(fā)揮作用，而對(duì)于細(xì)胞內(nèi)的分子則很難產(chǎn)生功效。 根該行業(yè)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)展比較成熟的，在國(guó)內(nèi)均有企業(yè)處于Ⅲ期臨床的單抗靶點(diǎn)主要為六類：PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR、TNF-α/TNFR2，估值分別為：2632.43億、249.35億、195.23億、393.06億、364.74億、1258.71億。
CD20單抗主要用于治療非霍奇金淋巴瘤等血液病，目前全球上市的單抗包括第一代人鼠嵌合的利妥昔單抗等、第二代全人源單抗的奧法妥木單抗（商品名Arzerra）和第三代的阿妥珠單抗（商品名Gazyva）。
 HER2單抗主要用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌。目前，羅氏三大HER2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1）占據(jù)了主要市場(chǎng)，其最成功的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）也在該領(lǐng)域誕生（羅氏的Kadcyla）。 就國(guó)內(nèi)而言，三生國(guó)健和復(fù)宏漢霖率先提交了抗HER2單抗的NDA申請(qǐng)，另外緊隨其后處于Ⅲ期臨床開發(fā)的還有海正藥業(yè)、正大天晴、百奧泰、嘉和生物，預(yù)計(jì)未來不久將會(huì)有首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗HER2抗體上市。
VEGF單抗的原理是通過阻斷腫瘤血管生成，常用于治療結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌以及老年黃斑變性（國(guó)內(nèi)臨床階段針對(duì)的適應(yīng)癥集中在肺癌和結(jié)直腸癌）。目前上市的大分子藥物包括貝伐珠單抗和雷珠單抗等。 就國(guó)內(nèi)而言，進(jìn)展最快的貝伐珠單抗類似藥是18年8月提交NDA的齊魯制藥和19年1月提交NDA的信達(dá)生物，另有恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、正大天晴、華蘭生物(華蘭基因)、沃森生物(嘉和生物)等多家企業(yè)處于Ⅲ期臨床階段。
 EGFR單抗能夠阻斷EGFR結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其適應(yīng)癥主要包括結(jié)直腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、頭頸鱗癌等。目前全球上市的藥物包括西妥昔單抗和帕尼單抗，國(guó)內(nèi)上市的類似藥物為百泰生物的尼妥珠單抗（用于鼻咽癌治療，食管鱗癌、宮頸鱗癌等處于臨床Ⅲ期），并且公司正在開展3項(xiàng)Ⅲ期臨床以拓寬適應(yīng)癥，另有邁博制藥處于Ⅱ期臨床階段。
TNF單抗是自身免疫疾病的重要靶點(diǎn)，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病。全球上市的大分子藥物包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗和依那西普（融合蛋白），其中阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗均是全球銷售額超50億美元的藥物，尤其阿達(dá)木單抗處于遙遙領(lǐng)先的Top1，因此該領(lǐng)域的市場(chǎng)容量巨大。 目前該靶點(diǎn)已有3款國(guó)產(chǎn)融合蛋白上市，分別為三生國(guó)健的“益賽普”、海正藥業(yè)的“安佰諾”和賽金生物的“強(qiáng)克”。而抗體藥物開發(fā)方面，就在今年11月7日，我國(guó)首款阿達(dá)木單抗類似物——國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的、由百奧泰自主研發(fā)的格樂力獲批上市，其他開發(fā)進(jìn)展較為迅速的還有海正藥業(yè)的HS016、信達(dá)生物的IBI303、和復(fù)宏漢霖的HLX03，均處于NDA階段，這些品種均為阿達(dá)木單抗生物類似藥。此外，還有海正藥業(yè)、賽金生物、正大天晴、嘉和生物、君實(shí)生物、齊魯制藥開發(fā)的品種均已進(jìn)入Ⅲ期臨床，涵蓋了對(duì)標(biāo)阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普的產(chǎn)品。 結(jié)語 在全球抗體藥物產(chǎn)業(yè)強(qiáng)勁發(fā)展的浪潮中，抗體研發(fā)的一切正在慢慢改變。在抗體工程藥物中，腫瘤抗體藥物更是異軍突起，獨(dú)占一半天下，單克隆抗體藥物以其獨(dú)特的作用機(jī)制及高效性，在抗惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了不可估量的重要作用。 目前，與國(guó)外相比，中國(guó)抗體藥物市場(chǎng)空間還非常巨大，在國(guó)家政策不斷支持，人才不斷聚集的時(shí)代下，單抗產(chǎn)業(yè)正進(jìn)入關(guān)鍵的發(fā)展時(shí)期，市場(chǎng)正在積極鼓勵(lì)企業(yè)和高校做創(chuàng)新藥，開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的培養(yǎng)基和細(xì)胞培養(yǎng)工藝平臺(tái)，積累大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)和生產(chǎn)技術(shù)，選擇合適的產(chǎn)業(yè)化方式，促使整個(gè)抗體藥物產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。 |
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