對(duì)多細(xì)胞生物來(lái)說(shuō)，胞內(nèi)和胞外的信息傳導(dǎo)對(duì)于正常的健康的生命來(lái)說(shuō)是很必要的。當(dāng)細(xì)胞周圍的環(huán)境有任何變化時(shí)，細(xì)胞都能感受到自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌或近分泌而產(chǎn)生的一些信息并進(jìn)行加工處理。啟動(dòng)這些細(xì)胞反應(yīng)需要通過(guò)細(xì)胞膜傳遞這些信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)。對(duì)于一些重要的生物學(xué)過(guò)程，傳遞信息牽涉到多條信號(hào)通路。在這些信號(hào)通路中，受體酪氨酸激酶（RTKs）是一種重要的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，在多種細(xì)胞程序中發(fā)揮著重要的功能，比如細(xì)胞受到不同的刺激后產(chǎn)生細(xì)胞分化、生長(zhǎng)和凋亡。對(duì)分子生物學(xué)的研究揭示了RTKs在腫瘤的病理生理學(xué)過(guò)程中所起的作用。正常情況下，激活RTKs在健康的細(xì)胞中是一種正常的調(diào)節(jié)，但有時(shí)候這些功能會(huì)引起惡化。這些變化有時(shí)是因?yàn)樗鼈兊幕虬l(fā)生突變或過(guò)表達(dá)而激活了自分泌或旁分泌功能。腫瘤細(xì)胞致癌基因的激活可以被特異性的酪氨酸激酶抑制劑所抑制，對(duì)新型的以基因組為基礎(chǔ)的靶向治療來(lái)說(shuō)是一種很有前景的治療方式。

酪氨酸激酶（TK）

“酪氨酸激酶”是一種蛋白超家族，由跨膜的RTKs和非RTKs組成，分別在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中。自從30年前發(fā)現(xiàn)第一個(gè)RTK至今，又發(fā)現(xiàn)了很多種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、細(xì)胞存活、代謝和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的跨膜蛋白家族成員。至今已發(fā)現(xiàn)了58種RTKs，歸屬于20種亞組。RTKs包含有三個(gè)明顯的區(qū)域：與特定的配體結(jié)合的胞外區(qū)，跨膜疏水螺旋區(qū)，胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。RTKs既含有細(xì)胞表面的跨膜受體區(qū)域也含有胞漿內(nèi)的類似激酶的酶催化區(qū)域。當(dāng)信號(hào)分子與RTKs相結(jié)合，就會(huì)引起鄰近的RTKs與之相結(jié)合，形成交聯(lián)的二聚體。交聯(lián)體通過(guò)磷酸化而激活酪氨酸激酶。由RTKs啟動(dòng)的一個(gè)最重要的胞內(nèi)信號(hào)途徑是絲裂原活化蛋白激酶途徑（MAPK）。當(dāng)Ras激活時(shí)該信號(hào)通路就啟動(dòng)，在非激活狀態(tài)下Ras與GDP相結(jié)合，當(dāng)與GTP相結(jié)合時(shí)處于激活狀態(tài)。GTP結(jié)合的Ras進(jìn)一步激活第一個(gè)絲氨酸-蘇氨酸激酶（Raf），然后激活Mek，最終激活Erk。Erk可以磷酸化一些下游的蛋白激酶或核內(nèi)基因調(diào)節(jié)作用的蛋白。基因表達(dá)的改變導(dǎo)致細(xì)胞行為的改變。這些途徑往往是被神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子和其他一些類似因子所激活。

由于RTKs是一種多向性的表達(dá)，應(yīng)該小心地進(jìn)行調(diào)節(jié)。過(guò)表達(dá)RTKs引起的不利后果包括腫瘤形成、畸形、纖維化和產(chǎn)生其他一些疾病。酪氨酸磷酸酶或內(nèi)吞作用可以下調(diào)RTKs的功能。酪氨酸磷酸酶通過(guò)使胞漿區(qū)的RTKs去磷酸化而滅活RTKs。內(nèi)吞作用包括從膜表面清除受體，然后降解這些受體。其中研究最多的內(nèi)吞機(jī)制是RTKs的轉(zhuǎn)運(yùn)，而這牽涉到調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。

RTKs致癌基因的活化

正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶的磷酸化被無(wú)差錯(cuò)的調(diào)控，但是也有幾個(gè)原因可以導(dǎo)致RTKs致癌基因的活化，包括增強(qiáng)信號(hào)的產(chǎn)生，RTKs致癌基因突變，RTKs基因擴(kuò)增，RTKs基因融合。

1）增強(qiáng)信號(hào)的產(chǎn)生

RTKs致癌基因的活化可能是由于他們對(duì)應(yīng)的配體或結(jié)合蛋白過(guò)表達(dá)，自分泌-旁分泌環(huán)路，聯(lián)合發(fā)生突變。腫瘤細(xì)胞可以分泌集落刺激因子1，在腫瘤微環(huán)境中可以增加巨噬細(xì)胞的活性。導(dǎo)致EGF的產(chǎn)生，進(jìn)而激活受體。腫瘤含氧量低的時(shí)候HIF激活，通過(guò)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)VEGF，進(jìn)而在低氧區(qū)域形成新生血管。在黑色素瘤中，VEGFR、FGFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體），HGFR（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體），類胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF1R），巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體等都是通過(guò)自分泌途徑被激活。乳腺癌細(xì)胞中ERBB4（HER4）過(guò)表達(dá)，脫落酶的活性增強(qiáng)可以激活ERBB4。這些機(jī)制牽涉到胞外區(qū)域的ERBB4的剪切或脫落，不需要任何配體的結(jié)合導(dǎo)致致癌性的ERBB4的激活。

2）RTKs致癌基因突變

胞外RTK基因HER2突變是一種很強(qiáng)的肺癌致癌因素。這些突變有兩種激活方式：增加C端的磷酸化或分子內(nèi)二硫鍵共價(jià)二聚化。HER2致癌作用下，Val664Glu突變引起NeuT受體的激活。

3）RTKs基因擴(kuò)增

乳腺癌中、肺癌中EGFR基因擴(kuò)增。

4）RTKs基因重排

基因重排形成致癌基因融合的酪氨酸激酶，由活化的N端二聚體組成。這種激活區(qū)域由融合蛋白誘導(dǎo)，包括受體區(qū)域的融合和非RTK區(qū)域的融合。FTKs是胞質(zhì)或核蛋白，沒(méi)有胞外區(qū)域，對(duì)配體無(wú)反應(yīng)。有5-7%的血液學(xué)腫瘤、間葉細(xì)胞瘤和上皮細(xì)胞瘤發(fā)生酪氨酸激酶基因融合。

RTKs作為腫瘤治療的靶點(diǎn)

很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，腫瘤治療主要采用單獨(dú)或與化療、手術(shù)、放療相聯(lián)合的方法?；熕庍M(jìn)入體內(nèi)很快的分布在腫瘤組織和正常的組織?；熀头暖煹拿黠@的缺點(diǎn)是毒性較大。盡管經(jīng)典的化療方案仍然是很多惡性腫瘤治療的主要選擇，靶向治療在很多種腫瘤治療中也慢慢推廣開(kāi)來(lái)，例如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤。一般認(rèn)為靶向治療比全身系統(tǒng)性化療毒性低，因?yàn)樗鼈冎饕钄嗵禺愋缘呐c腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的途徑，阻斷特異性的酶，阻斷與腫瘤增殖相關(guān)的生長(zhǎng)因子，或修飾基因表達(dá)相關(guān)的蛋白，而不是直接殺傷細(xì)胞。很多種靶向治療藥物已經(jīng)獲批包括信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑，凋亡誘導(dǎo)劑，血管生成抑制劑，內(nèi)分泌治療，免疫治療，毒素傳遞分子等。

小分子靶向藥物和單克隆抗體是腫瘤治療的兩種主要的作用于RTKs的藥物。小分子藥物通常是分子量小于800Da的有機(jī)化合物。而單克隆抗體是大分子。這些小分子往往能通過(guò)細(xì)胞膜，作用于胞內(nèi)的靶點(diǎn)。小分子靶向藥物通用名一般以ib為后綴（gefitinib,lapatinib，apatinib）表示它具有（inhibitory）抑制的性能。而單克隆抗體（mABs）類藥物往往以“mab”為后綴（panitumumab, trastuzumab，bevacizumab）它們是人源抗體，與腫瘤內(nèi)特定的抗原相結(jié)合。

單克隆抗體（mABs）

過(guò)去二十年間，以抗體為基礎(chǔ)的腫瘤治療勢(shì)頭良好，是惡性血液腫瘤和惡性實(shí)體瘤患者最成功的治療方式之一。西妥昔單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗主要作用于細(xì)胞膜表明的RTK。抗體類藥物對(duì)腫瘤的殺傷機(jī)制包括：1）抗體的直接作用（受體抑制或拮抗作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，傳遞細(xì)胞毒類藥物）。2）免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用，包括補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用。3）抗體依賴的細(xì)胞毒作用和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。4）抗體對(duì)腫瘤的脈管和基質(zhì)的特異作用。單克隆抗體最初的產(chǎn)生方式是用抗原去免疫小鼠。因此采用這種方式制作的單抗成分完全是鼠源的，在人體內(nèi)容易引起超敏反應(yīng)。為了克服這個(gè)局限，現(xiàn)在的抗體都盡量含有最大比例的人源的成分，最小比例的鼠源的成分，例如嵌合抗體，人源抗體和全人源抗體分別含有65%，95%，100%人源的成分。這些抗體的后綴分別指代鼠源抗體（-momab），嵌合抗體 （-ximab）， 人源抗體（-zumab），全人源抗體（-mumab）

ErbBs家族

ErbBs是一種典型的RTKs，在鳥(niǎo)類成紅細(xì)胞增多癥病毒中發(fā)現(xiàn)，能編碼異常形式的人EGFR。家族成員包括EGFR/ErbB-1,ErbB-2/HER-2/neu,ErbB-3/HER-3,和ErbB-4/HER-4。EGFR的活化需要與EGF相結(jié)合，然后依次誘導(dǎo)多種類型的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。在惡性腫瘤中，腫瘤微環(huán)境可以產(chǎn)生EGFR配體，然后激活EGFR。另外一種激活方式是EGFR突變，鎖定受體，呈現(xiàn)一種持續(xù)的激活狀態(tài)?；旧?，上皮腫瘤活化狀態(tài)的EGFR，HER-2，HER-3會(huì)增強(qiáng)腫瘤的侵襲性，如啟動(dòng)和擴(kuò)展腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥，最終導(dǎo)致差的預(yù)后。非小細(xì)胞肺癌、口腔鱗癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌中EGFR過(guò)表達(dá)。有25-30%的乳腺癌患者HER-2過(guò)表達(dá)。HER-2，HER-4受體接受來(lái)自細(xì)胞外的配體信號(hào)，如EGF，細(xì)胞調(diào)節(jié)素，上皮調(diào)節(jié)蛋白，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，還有僅與HER-3，HER-4相結(jié)合的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。多種惡性腫瘤如乳腺癌，結(jié)直腸癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、卵巢癌和膀胱癌中HER-3受體表達(dá)上調(diào)。因此，很明顯，ErbBs受體是腫瘤治療的一個(gè)主要的靶點(diǎn)。2003年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一代EGFR-TKI吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌?，F(xiàn)在已經(jīng)在全球30個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。厄洛替尼，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于維持、二線或三線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。拉帕替尼用于治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌，也可以用于與曲妥珠單抗聯(lián)合治療曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌。它是一種雙位點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制EGFR/ErbB1 和 HER2/ErbB2。而阿法替尼是一種高度選擇性，不可逆EGFR, ErbB2/HER2,ErbB4/HER4抑制劑。曲妥珠單抗是一種人源免疫球蛋白G1單克隆抗體，靶向抑制HER-2受體，治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌，單藥或聯(lián)合化療輔助或姑息治療乳腺癌。也推薦一線用于治療晚期HER-2陽(yáng)性的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。西妥昔單抗，是一種嵌合的人-鼠免疫球蛋白G1 抗體，與放療聯(lián)合治療頭頸鱗癌，或與化療聯(lián)合初始治療局部晚期結(jié)直腸癌。帕尼單抗是一種全人源化的免疫球蛋白G2單克隆抗體，治療化療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

VEGFR

VEGFR家族啟動(dòng)的信號(hào)通路主要是刺激血管的形成，如血管的生成和淋巴管的形成。受體與配體相結(jié)合，通過(guò)二聚化和自身磷酸化來(lái)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。VEGFR家族有三個(gè)成員VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3。VEGFR1的功能是胚胎發(fā)育早期血管的形成，同時(shí)也有抑制VEGF的作用。VEGFR2信號(hào)通路在生理或病理?xiàng)l件下，對(duì)個(gè)體發(fā)育和新生血管形成起著重要的作用。上調(diào)VEGFR3的表達(dá)在胚胎發(fā)育中能促進(jìn)心血管的形成，在成人體內(nèi)促進(jìn)淋巴系統(tǒng)的形成。VEGF有七種類型：VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, 和placenta growth factor (PlGF)。VEGF A, B 和 PlGF 與VEGFR-1相結(jié)合, VEGF A 和E 與VEGFR-2相結(jié)合, VEGF C 和 D 與VEGFR-3相結(jié)合。目前有一些VEGF抑制劑單藥或聯(lián)合化療治療晚期腫瘤取得了很好的療效。發(fā)展此類藥物的原因是抑制新生血管的形成可以使腫瘤缺少必須的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。VEGF與VEGFR2相結(jié)合能使血管通透性增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖。VEGF高表達(dá)導(dǎo)致腫瘤脈管畸形。因此，抗VEGF抗體能中和VEGF的效果，誘導(dǎo)腫瘤血管的正?；瑢?dǎo)致血管體積的減小，細(xì)胞間質(zhì)液體壓力減小，可以增強(qiáng)氧和細(xì)胞毒類藥物進(jìn)入到腫瘤內(nèi)。

瓦塔拉尼是一種新型的口服小分子抗血管生成藥物?？梢砸种七@三種受體，但對(duì)VEGFR1和VEGFR2特異性更強(qiáng)?？梢砸种蒲芎土馨凸艿男纬?。還可以降低細(xì)胞間質(zhì)液體壓力。目前正在進(jìn)行晚期胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌的臨床試驗(yàn)。舒尼替尼是另一種小分子、口服酪氨酸激酶抑制劑，FDA批準(zhǔn)用于治療腎癌和伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤?？梢宰饔糜?/span>VEGFR和PDGFR。貝伐單抗是人源單克隆抗體，FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗血管生成的藥物。特異性與VEGF-A相結(jié)合。抑制血管的形成。獲批適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非鱗非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，腎癌，前列腺癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。