本文原載于《中華胃腸外科雜志》 2016年第10期

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2012年度全球胃癌新發(fā)病例僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌^[1]。胃癌傳統(tǒng)的治療方法主要有手術(shù)、化療和放療，然而進(jìn)展期胃癌的綜合治療療效仍欠理想^[2]。靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些特定的標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對(duì)的阻斷劑干預(yù)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移效果的新興治療方式。其具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已成為胃癌個(gè)體化精準(zhǔn)治療研究的重點(diǎn)。本文圍繞目前人類表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶／哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide-13-kinase-protein kinase B/the mammalian target of rapamycin，PI3K/mTOR）信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路等當(dāng)前靶向藥物研究的熱門信號(hào)通路，收集國(guó)內(nèi)外近期相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)胃癌靶向治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

HER家族包含4個(gè)成員：HER-1, HER-2，HER-3和HER-4，此4名成員均可通過與配體結(jié)合而參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡、侵襲和血管生成^[3]。以下分述各成員在胃癌靶向藥物中應(yīng)用的進(jìn)展和前景。

1．HER-1及其抑制劑：

HER-1又稱為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR ），在27%～64％的胃癌中過表達(dá)^[4]。目前針對(duì)EGFR靶向治療策略主要有兩種，一是作用于胞外配體結(jié)合區(qū)的單克隆抗體，二是胞內(nèi)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），均可通過阻斷EGFR酪氨酸激酶活化及下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的。目前基于抑制HER-1 （EGFR）的原理的靶向藥物包括：（1）西妥昔單抗（Cetuximab ）：針對(duì)EGFR的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，2013年《Lancet Oncology》上發(fā)表的EXPAND Ⅲ期臨床研究顯示，在卡培他濱和順鉑化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，并未能顯著增加晚期胃腺癌患者的無進(jìn)展生存期，西妥昔單抗應(yīng)用于胃癌治療研究值得進(jìn)一步探索^[5]。（2）尼妥珠單抗（Nimotuzumab）：我國(guó)第1個(gè)針對(duì)EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，2015年報(bào)道的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究分別觀察了尼妥珠單抗聯(lián)合替吉奧和順鉑、尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康對(duì)晚期胃癌患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥并未能獲得抗晚期胃癌患者的生存獲益。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，在EGFR高表達(dá)胃癌患者中，采用尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康方案者有較為明顯的生存獲益。其在胃癌上應(yīng)用價(jià)值仍需大型開放式隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證^[6,7]。（3）馬妥珠單抗（Matuzumab）：針對(duì)EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，和EGFR有很高的親和力。共入組72位EGFR陽性的晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，馬妥珠單抗聯(lián)合ECX方案（表柔比星、順鉑、卡培他濱）較單純化療組并未顯示出優(yōu)勢(shì)^[8]。其應(yīng)用還待進(jìn)一步的探索。（4）帕尼單抗（Panitumumab）：針對(duì)EGFR的人源化IgG2單克隆抗體，一項(xiàng)大規(guī)模臨床Ⅲ期試驗(yàn)（REAL-3）發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)EOC方案（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）相比，聯(lián)用帕尼單抗不僅未能改善胃癌患者的結(jié)局，總生存期反而明顯降低（8.8月比11.3月）^[9]。（5）厄洛替尼（Erlotinib）：為一種EGFR-TKI。但其在相關(guān)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未取得理想的效果^[10]。有學(xué)者認(rèn)為這可能是胃癌細(xì)胞EGFR上與小分子抑制劑活性相關(guān)的基因突變率較低所致，但相關(guān)研究結(jié)果顯示，突變率低似乎并非影響厄洛替尼療效的主要原因^[10]。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)TKI能抑制所有SN-38觸發(fā)的信號(hào)通路活化，此信號(hào)通路的活化應(yīng)可能是胃癌對(duì)細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一^[11]。

多項(xiàng)抗HER-1抑制劑的臨床試驗(yàn)失敗，學(xué)者們認(rèn)為潛在原因可能為未經(jīng)分子篩選研究對(duì)象，且替吉奧、卡培他濱可能與EGFR抗體存在負(fù)協(xié)同作用所致。因此，HER-1抑制劑應(yīng)用于胃癌是否應(yīng)同腸癌一樣需選擇合適人群或聯(lián)合其他相關(guān)靶向藥物治療值得探討。此外，TKI聯(lián)合貝伐單抗治療肺癌臨床試驗(yàn)的成功結(jié)果，以及TKI和西妥昔單抗聯(lián)合抗腫瘤基礎(chǔ)研究顯示的良好療效，使得兩種及以上靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用抗胃癌的探索給人新的希望。

2．HER-2及其抑制劑：

HER-2受體參與促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡的作用。胃癌患者中有約20％存在HER-2過表達(dá)現(xiàn)象，胃食管結(jié)合部腺癌HER-2陽性率相對(duì)更高，HER-2過表達(dá)與胃癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分型密切相關(guān)^[12]。目前基于抑制HER-2的原理的靶向藥物包括：（1）曲妥珠單抗（Trastuzumab）：針對(duì)HER-2重組人源化的單克隆抗體。ToGA試驗(yàn)最終結(jié)果的發(fā)表證實(shí)了與單純化療相比較，聯(lián)合曲妥珠單抗后可提高HER-2陽性進(jìn)展期胃癌患者的客觀緩解率和總生存期^[13]。隨后陸續(xù)開展的曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物的臨床試驗(yàn)均取得了陽性結(jié)果^[14,15]。然而曲妥珠單抗也存在一定局限性，一是全球胃癌患者中HER-2陽性率不足1/4，我國(guó)患者比例應(yīng)可能更低；二是HER-2陽性的胃癌患者中仍有50％對(duì)曲妥珠單抗治療反應(yīng)不佳，其中原因尚不明確；三是隨著患者用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，存在繼發(fā)耐藥問題。（2）帕妥珠單抗（Pertuzumab ）：新型人源化的抗HER-2抗體，學(xué)者們正進(jìn)行相關(guān)全球性臨床研究，包括NCT01461057和NCT01774786研究（評(píng)估帕妥珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗及化療對(duì)HER-2陽性進(jìn)展期胃癌患者的療效），以及INNOVATION研究（評(píng)價(jià)新輔助化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，以及聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對(duì)晚期胃癌的療效）等，結(jié)果有待進(jìn)一步匯報(bào)。 （3）T-DM1 （trastuzumab emtansine ）：新型抗體-藥物偶聯(lián)劑，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素DM1組成，其中DM1是一種微管蛋白抑制劑。因此，T-DM1具有雙重抗腫瘤功能。Barok等^[16]研究發(fā)現(xiàn)T-DM1在HER-2陽性胃癌模型中表現(xiàn)出良好的療效。 T-DM1治療胃癌的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究正在開展中。

3．HER-3、HER-4及其抑制劑：

HER-3受體的酪氨酸激酶活性較低，無法自行啟動(dòng)下游信號(hào)通路，通常通過與家族中其它受體（尤其是HER-2受體）結(jié)合為異二聚體來發(fā)揮作用。有研究認(rèn)為HER-3參與了EGFR受體抑制劑及HER-2受體抑制劑耐藥的機(jī)制^[17]。最新Meta分析結(jié)果表明HER-3過表達(dá)的胃癌患者具有不良的預(yù)后，其可能成為潛在的治療靶點(diǎn)^[18]。目前靶向HER-3胞外域的單克隆抗體正在開發(fā)之中，具有較為廣闊的治療前景^[19]。而針對(duì)HER-4受體的研究鮮見，尚未發(fā)現(xiàn)開展其針對(duì)胃癌治療研究。

4．其他HER家族信號(hào)通路抑制劑：

拉帕替尼（Lapatinib）是一種針對(duì)EGFR及HER-2的雙靶點(diǎn)小分子TKI，共有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較拉帕替尼聯(lián)合不同化療方案對(duì)HER-2陽性胃癌患者的療效，結(jié)果均顯示聯(lián)用拉帕替尼并未能使患者獲益^[20,21]。阿法替尼（Afatinib）是針對(duì)EGFR、HER-2及HER-4受體酪氨酸激酶的不可逆性抑制劑，關(guān)于阿法替尼與化療或靶向藥物聯(lián)合用于治療進(jìn)展期胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，如NCT02501603、NCT01743365等試驗(yàn)，也正在進(jìn)行中。

VEGF家族為血管及淋巴管生成的重要調(diào)控因子，其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF receptor，VEGFR）特異性結(jié)合，從而促進(jìn)血管以及淋巴管生成，參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程^[22]。因此利用VEGF抗體及其受體拮抗劑阻斷胃癌組織的血供，最終達(dá)到治療胃癌的目的，具有潛在良好的應(yīng)用前景。

1．抗VEGF的藥物：

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種針對(duì)VEGF-A的重組的人源化單克隆抗體。2011年Ohtsu等^[23]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVAGAST研究結(jié)果顯示，在XP方案（卡培他濱、順鉑）基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期胃癌患者不能改善總生存期，亞組分析中美洲患者似乎可從中獲益，而亞洲患者受益不顯著，其治療胃癌作用仍值得深入研究。

2．抗VEGFR的藥物：

（1）雷莫蘆單抗（Ramucirumab）：針對(duì)VEGFR-2的人源化單克隆抗體。2014年Fuchs等^[24]報(bào)道的REGARD研究顯示，雷莫蘆單抗單藥較安慰劑能顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者中位總生存時(shí)間（5.2月比3.8月）。在聯(lián)合用藥方面，2014年Wilke等^[25]報(bào)道的RAINBOW研究顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇可顯著改善患者總生存期、無進(jìn)展生存期及客觀緩解率；但與之相反，雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFOX作為一線方案治療晚期胃食管癌的研究卻宣告失敗^[26]。'雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇'方案目前已被NCCN指南推薦為二線治療的首選方案，但需RAINBOW研究同樣顯示出亞洲患者在抗血管生成治療方面獲益不顯著。（2）阿帕替尼（Apatinib）：中國(guó)自主研制的一種可針對(duì)VEGFR-2的多靶點(diǎn)TKI。一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿帕替尼在胃癌中的三線或以上治療作用的Ⅲ期臨床結(jié)果顯示，阿帕替尼可延長(zhǎng)患者的總生存期、無進(jìn)展生存期及疾病控制率（DCR），不良反應(yīng)為手足綜合癥及高血壓^[27]。（3）索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）及西地尼布（Cediranib）：三者均為多種TKI，主要選擇性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板源性生長(zhǎng)因子受體（plate-derived growth factor receptor， PDGFR），通過阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤和抑制腫瘤新生血管生成的作用。2008年ASCO報(bào)道了索拉非尼聯(lián)合多西他賽、順鉑治療晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善總生存期、無進(jìn)展生存期及客觀緩解率，結(jié)果令人振奮^[28]。與索拉非尼相反，舒尼替尼在胃癌的應(yīng)用卻遭挫折^[29]。有關(guān)西地尼布治療胃癌的報(bào)道鮮見，目前僅有Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其安全性、耐受性良好，但其能否使得臨床獲益仍有待更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步研究^[30]。

除以上藥物外，還有重組融合蛋白阿柏西普（Aflibercept），是由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段合成，具有捕獲VEGF的功能，從而抑制VEGF信號(hào)通路，阿柏西普治療胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01747551）正在開展。從上述相關(guān)研究可見，針對(duì)VEGF信號(hào)通路的靶向藥物聯(lián)合化療一線治療胃癌的效果并不理想，還需更多的臨床試驗(yàn)論證。但對(duì)于具有多途徑作用機(jī)制的TKI，其在胃癌治療領(lǐng)域依然具有很好的潛力。

PI3K/mTOR信號(hào)通路具有介導(dǎo)抑制細(xì)胞凋亡、驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程、新血管的形成等作用，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。針對(duì)這一通路的新藥較多，對(duì)胃癌具有潛在療效的包括LY294002、BEZ235和依維莫司（Everolimus ）等，但前兩者均處于體外研究階段^[31,32]。依維莫司是雷帕霉素的半合成衍生物，作為mTOR抑制劑而應(yīng)用于抗腫瘤治療中。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)GRANITE-1研究^[33]顯示，依維莫司聯(lián)合最佳支持治療并無明顯生存獲益?，F(xiàn)多項(xiàng)依維莫司與其它藥物聯(lián)合治療胃癌的研究正在進(jìn)行中，然而從整體來說PI3K/mTOR通路在胃癌中的研究進(jìn)展較少，今后依然將主要集中在尋找合適的分子標(biāo)志物以及最佳聯(lián)合方案的探索。

核轉(zhuǎn)錄因子-κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）屬于NF-κB/Rel蛋白家族成員，在腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中所起的可能作用愈益受到重視。硼替佐米（Bortezomib）可通過抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，最終達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用^[34]。關(guān)于硼替佐米的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)雖顯示患者對(duì)其耐受性良好，但均未能證明其對(duì)晚期胃癌有效^[35,36]。因此，根據(jù)這兩個(gè)重要的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，蛋白酶抑制劑類藥物治療胃癌應(yīng)考慮聯(lián)合其他信號(hào)通路相關(guān)靶向藥物進(jìn)行探索。

1．c-Met抑制劑：

c-Met信號(hào)系統(tǒng)與多種惡性腫瘤相關(guān)，其原癌基因編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），HGFR與相應(yīng)配體結(jié)合后可產(chǎn)生酪氨酸激酶活性，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖與侵襲。此類藥物應(yīng)用于胃癌臨床研究的有Onartuzumab、Rilotumumab （AMG 102）、AMG 337、克唑替尼（crizotinib）、Foretinib （GSK1363089）、Tivantinib （ARQ 197），其中關(guān)于Onartuzumab的相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01662869）正在開展；而Rilotumumab (AMG 102）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均因觀察到用藥后患者死亡率升高而中止^[37]；其余藥物的相關(guān)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示其對(duì)于晚期胃癌患者療效尚欠佳，有待進(jìn)一步研究^[38,39,40]。

2．聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase， PAPR）抑制劑：

PAPR具有保持染色體結(jié)構(gòu)完整性、參與DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、維持基因組穩(wěn)定性等重要作用^[41]。 Olaparib是針對(duì)PARP的抑制劑，一項(xiàng)關(guān)于Olaparib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥作為二線方案治療胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組可以顯著延長(zhǎng)總生存期^[42]。相關(guān)Ⅲ期臨床研究（NCT01924533）正在進(jìn)行中。

3．細(xì)胞周期抑制劑：

細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是參與調(diào)控細(xì)胞周期的一個(gè)蛋白家族，研究表明有效地抑制CDK的催化活性可以對(duì)惡性腫瘤的增殖起到積極的治療作用。Flavopiridol是一種強(qiáng)有力的小分子CDK抑制劑，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示Flavopiridol單藥在晚期胃癌中沒有明顯的抗腫瘤活性^[43]。目前Flavopiridol在胃癌的研究基本上處于停滯狀態(tài)，繼續(xù)研究有待于改變用藥方案或者和其他藥物聯(lián)合。

4．基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制劑：

MMP是鋅離子依賴的內(nèi)分泌蛋白酶，主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)、調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附以及促進(jìn)新血管的形成來影響腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移^[44]。馬立馬司他（Marimastat ）是一種口服基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示，馬立馬司他能夠明顯延長(zhǎng)胃癌患者的中位生存期，尤其是對(duì)已接受過化療的患者效果更加顯著，且安全性與耐性均較好，值得進(jìn)一步探索^[45]。

5．胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）抑制劑：

IGF-1R是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體，對(duì)細(xì)胞的分裂分化和增殖起著重要的作用，過表達(dá)IGF-1R可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖^[46]。Figitumumab是作用于IGF-1R的全人源化IgG2單克隆抗體，其聯(lián)用多西他賽治療進(jìn)展期實(shí)體瘤（包括胃癌）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，患者對(duì)IGF-1R抑制劑耐受良好，值得作為治療胃癌一個(gè)重要方向進(jìn)行深入研究^[47]。

6．成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）抑制劑：

FGF與腫瘤惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，研發(fā)FGF受體拮抗劑阻斷腫瘤生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)和轉(zhuǎn)移途徑，已成為抗腫瘤新策略之一^[48]。針對(duì)FGFR的抑制劑在高表達(dá)FGFR的胃癌細(xì)胞系以及高表達(dá)FGFR胃癌細(xì)胞系建立的裸鼠抑制瘤模型中顯示有較理想的抑制作用^[49]。在臨床治療研究中的FGF拮抗劑藥物主要針對(duì)FGF-1和FGF-2，雖均尚處初期，但已漸顯示其潛在的應(yīng)用前景。

7．重組人血管內(nèi)皮抑制素：

即恩度（ENDOSTAR），是我國(guó)自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素。2014年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院杜春霞等^[50]的臨床研究提示恩度聯(lián)合多西他賽、鉑類和氟尿嘧啶類一線治療進(jìn)展期胃癌療效確切，安全性良好，值得進(jìn)一步研究。

胃癌靶向治療領(lǐng)域正進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)還有組蛋白去乙酰化酶抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑等，上述藥物都是胃癌靶向治療潛在的發(fā)展方向。曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗及阿帕替尼的成功應(yīng)用有力的證明了胃癌靶向治療的重要地位。然而，由于缺乏適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物作為治療人群篩選和藥物療效評(píng)估的指標(biāo)，大部分靶向藥物用于胃癌患者并未取得令人滿意的結(jié)果。臨床實(shí)踐逐漸表明，根據(jù)患者的病理特征和分子分型來篩選合適的靶向藥物進(jìn)行個(gè)體化和精準(zhǔn)化治療，應(yīng)是胃癌靶向治療的必然之路。此外，鑒于分子靶向藥物具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，未來仍迫切需要研發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)或具有多靶點(diǎn)的靶向治療藥物，而與當(dāng)今正熱的免疫治療藥物等聯(lián)合抗腫瘤作用依然值得進(jìn)一步去探索。胃癌的靶向治療與其他腫瘤一樣，失敗與成功共存，矛盾與希望交錯(cuò)，我們相信在廣大胃癌領(lǐng)域科技工作者的努力下，在不久的未來，終會(huì)迎來胃癌靶向治療更為突破性的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：2015-12-07）

（本文編輯：朱雯潔 ）