|
針對極端難治腫瘤，選擇“異想天開”的三靶向聯(lián)合方案，不可思議的臨床實驗取得震撼結(jié)果：生存期大幅提升，死亡風(fēng)險下降48%，這個“史上最猛”聯(lián)用方案被寫入指南！ 耐藥問題，是所有腫瘤患者面臨的治療噩夢。其根本原因，在于癌細胞“狡兔三窟”，能靈巧地躲避各種追殺。以靶向治療為例，通常情況下，患者服用的靶向藥針對的是某個重要的致癌突變：大家熟知的EGFR、HER2、ALK等驅(qū)動基因都有其對應(yīng)的靶向藥物。然而一個肉眼可見的腫瘤組織中有幾億甚至幾十上百億個癌細胞，不同的癌細胞可能攜帶有不同的致癌突變，同一個癌細胞可能激活好幾種不同的致癌通路。一把鑰匙對應(yīng)了無數(shù)把鎖，直接導(dǎo)致了服用某種靶向藥后，只能將那些攜帶了對應(yīng)突變的癌細胞殺滅，其他的癌細胞不受影響，繼續(xù)生長起來；此外，那些同時激活了多個致癌通路的癌細胞，一條致癌通路被藥物關(guān)閉了，還可以通過其他的通路繼續(xù)存活，“此路不通？沒關(guān)系，繞著走”。狡猾的癌細胞通過不斷挖掘基因通路逃跑，研究者們“異想天開”的想到了一個臨床方式——既然癌細胞有“三窟”，那就通過藥物把三個“窟窿”都堵上。通過這個臨床，一些異常難治的頑固致癌突變，近年來也迎來的重大轉(zhuǎn)機：比如腸癌里的BRAF突變。BRAF突變的腸癌，大約占晚期腸癌的15%，是所有腸癌中最難治、生存期最短的一種。目前已有的治療方案，有效率普遍低于20%，三四線治療的有效率甚至低于10%、中位無疾病進展生存時間在2-3個月、中位總生存期徘徊在4-6個月。對于這類極端難治的BRAF突變的晚期腸癌，近期有一種三靶向藥聯(lián)合方案，成功改寫了指南，那就是：EGFR單抗愛必妥+RAF抑制劑Encorafenib+MEK抑制劑Binimetinib。II期臨床試驗數(shù)據(jù)：30名BRAF突變的難治性晚期腸癌患者，接受上述三藥聯(lián)合方案，48%的患者腫瘤明顯縮小，3名患者腫瘤完全消失，45%的患者疾病穩(wěn)定——完全緩解率10%，疾病控制率達到93%，這是有史以來達到過的最好的有效率。同時，患者的生存期大幅度延長：中位無疾病進展生存時間達到了8.2個月，中位總生存時間達到了18.2個月，半年生存率達到86.2%，1年生存率達到了62.1%。III期臨床試驗數(shù)據(jù)，近期正式發(fā)表在最權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。665名標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期BRAF突變的腸癌，1:1:1分組，一組接受三靶向藥治療，一組接受愛必妥+RAF抑制劑Encorafenib雙靶向藥治療，一組接受標(biāo)準(zhǔn)治療（愛必妥+化療），中位隨訪7.8個月，結(jié)果出爐：客觀有效率三組分別是：26%、20%和2%；抗癌控制率三組分別是93%、90%和66%；中位總生存時間三組分別是：9.0個月、8.4個月和5.4個月。相比于傳統(tǒng)治療，三靶向藥聯(lián)合治療，可以將死亡風(fēng)險下降近一半（48%）。事實上，從半年多前，該三藥聯(lián)合方案已經(jīng)被寫入晚期結(jié)直腸癌治療的國際指南，被全球頂尖專家一致推薦為BRAF突變的晚期腸癌最佳治療方案。無獨有偶，目前專攻乳腺癌的專家也正在開發(fā)三靶向藥聯(lián)合用于難治性的乳腺癌：約10%左右的乳腺癌患者，屬于激素受體陽性同時合并HER2擴增的病人——激素受體陽性的患者，最強的治療方案是靶向藥CDK4/6抑制劑（如帕博西林）+內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物（如氟維司群、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）；而HER2擴增的患者，最強的靶向藥組合是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗；對于同時激素受體陽性、HER2擴增的患者，最強的治療方案，是不是把這些藥物全部聯(lián)合在一起，組成一個“超豪華套餐”？還真有專家這么干！35位局部晚期的激素受體陽性、HER2擴增的乳腺癌患者，接受了“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+帕博西林”三靶向外加內(nèi)分泌藥物氟維司群新輔助治療，30位患者療效可評估：治療2周后，癌細胞的增殖指數(shù)Ki67，從平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍；臨床有效率為97%（50%的患者腫瘤完全消失、47%的患者腫瘤大部分消失），另外3%的患者腫瘤穩(wěn)定。對手術(shù)后切下來的病理組織進行詳細的檢查，病理完全緩解率高達27%。遵循類似的思路，多靶向藥聯(lián)合治療，目前也正在EGFR突變的肺癌（EGFR抑制劑+貝伐單抗）、KRAS突變的胰腺癌等多種實體瘤中進行有意義的嘗試，讓我們拭目以待。
1. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAFV600E–Mutated Colorectal Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa19080752. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumabplus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer(NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.
|
