今日，Regeneron Pharmaceuticals和賽諾菲(Sanofi)公司公開了關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)LIBERTY ASTHMA QUEST的積極結(jié)果。該研究使用dupilumab在大規(guī)模人群中治療不受控制的持續(xù)哮喘，并達(dá)到了兩個(gè)主要終點(diǎn)。這兩家公司計(jì)劃在今年年底前向FDA提交補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)(sBLA) 。

患有不受控制的持續(xù)哮喘患者經(jīng)常會(huì)有嚴(yán)重的發(fā)作，可能導(dǎo)致急診、住院和肺功能下降。盡管目前有一些治療方法，但仍有必要提供全面的哮喘控制藥物以維持肺功能和減少哮喘發(fā)作。不受控制的持續(xù)哮喘常與其他2型過敏性炎癥疾病有關(guān)，包括過敏性皮炎、鼻息肉、過敏性鼻炎、嗜酸性食管炎和食物過敏。這種疾病的特征是某些免疫細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞) 以及被稱為白細(xì)胞介素的信號(hào)蛋白不平衡或過度活動(dòng) 。

Dupilumab是一種人源化的單克隆抗體，被設(shè)計(jì)用于特異性抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）的過度信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種關(guān)鍵性蛋白分子被認(rèn)為是特應(yīng)性皮炎病理中持續(xù)炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。DUPIXENT(dupilumab)是第一也是唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)，治療不適用局部控制處方藥物，患有中度至嚴(yán)重過敏性皮炎(AD)成人患者的生物制劑。它也有望對(duì)哮喘進(jìn)行治療。

本項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)在全球413個(gè)研究點(diǎn)，對(duì)1795名成年人和107名青少年，總計(jì)1902名患者進(jìn)行了研究。這四組研究對(duì)象包括每隔一周服用200毫克藥物，負(fù)荷劑量400毫克的患者；每隔一周服用300毫克，負(fù)荷劑量600毫克的患者；以及兩個(gè)不同安慰劑組?；颊咭?:1的方式隨機(jī)分配到活性藥物和安慰劑組。研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)為52周內(nèi)嚴(yán)重惡化的年率（annualized rate）和肺功能標(biāo)準(zhǔn)測量由基線的絕對(duì)變化，通過12周時(shí)使用支氣管擴(kuò)張劑之前(pre-bronchodilator)，一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)測量 (從100至200毫升的變化被認(rèn)為是臨床相關(guān))。預(yù)先指定的主要分析包括在總體人群，每微升含有150個(gè)嗜酸性細(xì)胞或更多的患者（患者群1），以及每微升含有300個(gè)嗜酸性細(xì)胞或更多的患者（患者群2）中對(duì)這些終點(diǎn)的分級(jí)評(píng)估 。在這項(xiàng)研究中，大約50%的患者屬于患者群2，約70%的患者屬于患者群1。較高的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常被認(rèn)為與較差的哮喘控制和較高的惡化率有關(guān)，就像在這項(xiàng)研究中使用安慰劑患者中觀測到的一樣。

當(dāng)dupilumab添加到標(biāo)準(zhǔn)療法時(shí)，減少了嚴(yán)重的哮喘發(fā)作(惡化)并改善了肺功能。在52周內(nèi)300毫克劑量組中，dupilumab在總體人群中減少了46%的嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，在患者群1中減少60%，而在患者群2中減少67% (所有組的p小于0.001)。在12周300毫克dupilumab劑量組中，總?cè)巳?秒鐘用力呼氣容積肺功能平均改善是130毫升(9%)，患者群1為210毫升(11%)，患者群2為240毫升(18%) (p小于0.001為所有組)。

▲Regeneron的總裁兼首席科學(xué)官George D. Yancopoulos博士（圖片來源：Regeneron官方網(wǎng)站）

“大約有100萬美國成年人和青少年生活在不受控制的、持續(xù)的哮喘的陰影中。盡管他們采取了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)療法，仍持續(xù)經(jīng)歷嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，” Regeneron的總裁兼首席科學(xué)官George D. Yancopoulos博士說：“Dupilumab現(xiàn)在已經(jīng)在兩種嚴(yán)重的過敏性疾病，哮喘和特應(yīng)性皮炎中證實(shí)了積極的結(jié)果，它具有強(qiáng)有力的療效和廣泛的安全數(shù)據(jù)庫。這些結(jié)果繼續(xù)支持我們的假設(shè)，即IL-4/IL- 13通路為過敏性疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，我們?nèi)灾铝τ谶M(jìn)一步研究其他過敏性疾病中的IL-4/IL-13通路?！?/p>

▲賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士（圖片來源：in-PharmaTechnologist）   

“我們相信，dupilumab專注于特定分子途徑，如與多種慢性過敏性疾病相關(guān)的Th2通路，是進(jìn)一步研究的重要目標(biāo)，” 賽諾菲全球研發(fā)總裁Elias Zerhouni博士說 ?！斑@一在過敏性皮炎積極結(jié)果之后的大型二次關(guān)鍵試驗(yàn)中，治療不受控制的持續(xù)哮喘中的積極數(shù)據(jù)，進(jìn)一步支持了我們的觀點(diǎn)。我們將與衛(wèi)生部門密切合作，將dupilumab的新用途帶給最需要的患者?！?/p>

這項(xiàng)研究的詳細(xì)結(jié)果將在未來的醫(yī)學(xué)大會(huì)上公開。另一項(xiàng)名為“VENTURE”研究的數(shù)據(jù)將于今年晚些時(shí)候公布，評(píng)估使用dupilumab治療重度類固醇依賴性哮喘患者中，減少口服糖皮質(zhì)激素的能力。