利用糞便來治療抑郁癥？這是一個有味道的研究

三樂四為書屋 2019-09-10

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試想一下，未來人類竟能利用糞便來治療抑郁癥了！

我們都知道，抑郁癥是一種情感障礙性疾病，其發(fā)病因素主要由社會、環(huán)境和個體三方面決定，這類疾病具有高發(fā)病率，高復(fù)發(fā)率，高致殘率和高自殺率等特點，位居全球疾病總負(fù)擔(dān)第二位。

目前，治療抑郁癥主要是圍繞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說開發(fā)的抗抑郁藥物，但這類藥物存在著起效慢、效率低等缺點，很多患者會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，而腸道菌群治療的有效率和安全性明顯高于這些藥物。

通過糞便移植改善抑郁

近年來，很多科學(xué)家們都發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生都與機體腸道菌群有關(guān)，此前一項刊登在國際雜志Nature Microbiology上的研究報告中^[1]，來自愛爾蘭大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們就通過研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥與人類腸道菌群的微妙關(guān)系，研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常受試者相比，患有抑郁癥的受試者的微生物組中缺少兩種腸道微生物，即糞球菌屬細(xì)菌（Coprococcus）和小類桿菌屬細(xì)菌（Dialister），當(dāng)有年齡、性別或抗抑郁藥等因素影響微生物組時，這一研究結(jié)果仍然成立。

而在最近，一篇發(fā)表在國際雜志Microbiome上的研究報告中^[2]，來自東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授課題組通過研究發(fā)現(xiàn)，機體腸道菌群的變化可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而通過菌群移植或許就能顯著改善患者的抑郁樣癥狀。

NLRP3敲除后的腸道菌群如何影響機體的抑郁癥樣行為

圖片來源：Yuan Zhang et al. doi:10.1186/s40168-019-0733-3

腸道菌群成分的改變或能引發(fā)抑郁癥

嚴(yán)重抑郁障礙（MDD，Major depressive disorder）是一種全球范圍內(nèi)最常見的精神性疾病，其主要特點為情緒功能障礙，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引發(fā)的一種疾病。

此前有多項研究理論解釋了嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）的病理學(xué)機制，如今越來越多的研究證據(jù)表明，腸道菌群是一種關(guān)鍵的環(huán)境因素，其能通過微生物菌群-腸道-大腦軸來重塑機體大腦，腸道菌群發(fā)生改變的小鼠常常會表現(xiàn)出抑郁癥相關(guān)的行為，而且抑郁癥患者和動物模型機體中腸道菌群的成分也會發(fā)生改變。

研究者發(fā)現(xiàn)，將MDD患者的腸道菌群移植到無菌小鼠機體中就會使其出現(xiàn)抑郁癥行為，將抑郁癥患者的腸道菌群移植到接受抗生素療法的大鼠體內(nèi)也會使其出現(xiàn)抑郁癥行為，相關(guān)研究結(jié)果顯示，腸道菌群成分的改變或是引發(fā)抑郁癥的主要因素，目前研究人員并不清楚腸道菌群影響機體抑郁癥樣行為的分子機制。

野生型和NLRP3被敲除的小鼠腸道菌群存在差異

根據(jù)抑郁癥炎性小體假說，神經(jīng)炎性通路在MDD發(fā)生過程中扮演著非常關(guān)鍵的角色，抑郁癥患者機體血細(xì)胞中半胱氨酸天冬氨酸酶-1（Caspase-1）和NLRP3 mRNA的水平會增加，這就表明，炎性小體或是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵介導(dǎo)子。

而近來有研究認(rèn)為，NLRP3基因是抑郁癥發(fā)生的共同介導(dǎo)子，其在抑郁癥患者和嚙齒類動物模型中會被激活，更有意思的是，敲除Caspase-1會引發(fā)抑郁癥樣行為的下降，而且Caspase-1抑制劑—米諾環(huán)素能通過調(diào)節(jié)壓力與腸道菌群組成之間的關(guān)系來改善抑郁癥樣行為。目前研究人員并不清楚炎性小體和腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)。

circRNAs是一種在大腦中高度表達(dá)的環(huán)狀RNA，其主要參與生理性和病理性過程的調(diào)節(jié)，此前研究人員發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA HIPK2（circHIPK2）能夠抑制大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，基于星形膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥患者大腦中會表現(xiàn)出功能異常以及circHIPK2在星形膠質(zhì)細(xì)胞激活中扮演的角色，研究人員推測，在抑郁癥狀況下，腸道菌群的改變能夠通過circHIPK2調(diào)節(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能來部分影響個體的行為。

這項研究中，姚紅紅教授等人通過研究比較了野生型和NLRP3被敲除的同窩出生的小鼠鼠崽機體腸道菌群的差異，他們想以此評估是否腸道菌群的改變與抑郁癥樣行為之間存在一定關(guān)聯(lián)，同時研究者還想知道NLRP3敲除的小鼠機體的腸道菌群如何影響遭受慢性壓力的小鼠機體的行為，尤其是腸道菌群是否是通過調(diào)節(jié)circRNAs來促進星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。

研究者發(fā)現(xiàn)，敲除NLRP3基因的小鼠與野生型同窩小鼠相比會表現(xiàn)出顯著的抑郁樣行為差異，且它們的腸道微生物群的成分顯著改變，提示這種行為的差異很有可能是腸道菌群的變化引起的，同時NLRP3炎性小體的缺失會影響小鼠腸道菌群的組成，NLRP3敲除的小鼠機體的運動活性顯著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的腸道菌群的共存和移植還能避免敲除NLRP3對小鼠一般運動功能的影響；與此同時研究者還發(fā)現(xiàn)，移植NLRP3被敲除后的小鼠機體的腸道菌群就能夠減緩慢性壓力所誘導(dǎo)的小鼠機體的抑郁癥行為。

移植NLRP3被敲除后的腸道菌群對星形膠質(zhì)細(xì)胞異常功能的影響效應(yīng)

圖片來源：Yuan Zhang et al. doi:10.1186/s40168-019-0733-3

研究者表示，NLRP3敲除小鼠和野生型小鼠機體中腸道菌群的組成存在明顯差異，主要表現(xiàn)為厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌相對豐度的差異，利用NLRP3敲除小鼠腸道菌群進行的糞便微生物移植（FMT）能夠顯著減緩慢性壓力小鼠機體的抑郁癥樣行為，由于circHIPK與抑郁癥之間存在一定關(guān)聯(lián)，而且觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比對照組而言，circHIPK的表達(dá)水平在慢性壓力小鼠機體中會明顯增加，后期研究者還需要進一步深入研究，研究者指出，糞便微生物移植（FMT）或能通過抑制circHIPK的表達(dá)來改善經(jīng)歷慢性壓力小鼠機體中星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常。

這項研究中，研究人員闡明了抑郁癥個體中腸道菌群-circHIPK-星形膠質(zhì)細(xì)胞軸的存在，并提供了新的研究證據(jù)表明，移植來自NLRP3敲除的小鼠機體的腸道菌群或有望作為一種治療抑郁癥的新型療法。

后期研究人員還會進行大量研究來闡明抑郁癥與腸道菌群之間的神秘關(guān)聯(lián)，而未來利用腸道菌群治療抑郁癥等神經(jīng)性疾病或許也將成為新的研究方向。