*溫馨提示：這是小編認(rèn)為到目前為止，對(duì)NRG1靶點(diǎn)及治療介紹最新且最全面的PPT，參考資料多為2019年最新文獻(xiàn)，甚至包括2019年8月新發(fā)表的文獻(xiàn)。

今天將與大家分享的聽(tīng)會(huì)筆記是：2019年8月31日，羅氏肺癌創(chuàng)新高峰論壇上，來(lái)自加州大學(xué)趙家綜合癌癥中心臨床腫瘤系?Sai-Hong Ignatius Ou?教授帶來(lái)的“NRG1+NSCLC：TKI vs Monoclonal antibody？”的演講內(nèi)容。（以下內(nèi)容由基因Talks整理僅供學(xué)習(xí)參考）

②?NRG1基因編碼神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1），是一種能夠結(jié)合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信號(hào)通路的神經(jīng)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子。

NRG1是表皮生長(zhǎng)因子（EGF）配體家族的一員，NRG1基因框內(nèi)融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG樣結(jié)構(gòu)域，它可與 ERBB3 結(jié)合。ERBB3本身缺乏激酶域，但是它可以與ERBB2結(jié)合形成異二聚體，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路（MAPK和PI3K通路），導(dǎo)致細(xì)胞增殖或分化，并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

通過(guò)選擇性啟動(dòng)子的使用和剪接，NRG1基因產(chǎn)生了一種不同亞型的特殊變體。這些亞型以組織特異性的方式表達(dá)，在結(jié)構(gòu)上有顯著差異，分為?I型、II型、III型、IV型、V型和VI型。

③ 知道 NRG1 融合致癌的原理，可發(fā)現(xiàn)抑制 NRG1 融合的潛在方法了，主要有兩大類：

一類是針對(duì) EGFR/HER2 的小分子TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制劑）：比如阿法替尼，拉帕替尼，來(lái)那替尼，Tarloxitinib 等。

一類是針對(duì) HER2 或 HER3的大分子 mAb（monoclonal Antibody，單抗隆抗體）/ADCs：比如針對(duì) HER2的曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，TDM1等；針對(duì)HER3的?Patritumab，Seribantumab，Lumretuzumab，Elgemtumab，GSK2849330，KTN3379，AV-203等。

④?美國(guó)喬治城大學(xué)倫巴狄綜合癌癥中心對(duì) 21,858例 腫瘤樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)41例（0.2%）存在NRG1基因融合。并確定了NRG1的多個(gè)融合伙伴。

在不同癌癥中 NRG1融合 的發(fā)生率：膽囊癌（0.5%），胰腺癌（0.5%），腎細(xì)胞癌（0.5%），卵巢癌（0.4%），非小細(xì)胞肺癌（0.3%），乳腺癌（0.2%），肉瘤（0.2%），其他（0.1%），膀胱癌（0.1%）和結(jié)腸直腸癌（0.1%）。

在少數(shù)肺浸潤(rùn)性粘液腺癌（IMA，n=162例）中出現(xiàn) NRG1融合 的頻率高達(dá)?6.79%！

NRG1融合在NSCLC患者中的組織學(xué)分布情況：浸潤(rùn)性粘液肺腺癌（61%）> 組織學(xué)不明肺腺癌（29%）> 肺鱗狀細(xì)胞癌（6%）> 乳頭狀肺腺癌（2%）>?腺泡狀肺腺癌（1%）> 其他（1%）。

⑤ 目前，在 NSCLC 中發(fā)現(xiàn)與 NRG1 融合的配體有多種：下圖列出了2014~2019年已報(bào)道的與NRG1融合的配體情況，比如 CD74，SLC3A2，SDC4 等。與NRG1融合配體結(jié)構(gòu)并不完全相同，有的是跨膜蛋白（CD74等），有的是非跨膜蛋白（RBPMS等）。

在其他實(shí)體瘤中的NRG1融合配體情況見(jiàn)下圖，比如乳腺癌，膀胱癌，膽管癌，結(jié)直腸腺瘤，頭頸腫瘤，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌，肉瘤，鼻腔息肉畸胎癌肉瘤，子宮癌等。

⑥ 對(duì)于 NRG1融合陽(yáng)性 的患者，可以使用 p-HER3 IHC方法?作為潛在篩查策略（ERBB3常常會(huì)高表達(dá)），靈敏度可達(dá)100%，特異性可達(dá) 97.5%！

⑧ 通過(guò)低氧實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性：利用低氧腫瘤細(xì)胞易于引發(fā)生物還原性反應(yīng)的條件，前體藥物在腫瘤低氧區(qū)經(jīng)過(guò)生物還原反應(yīng)后釋放出擴(kuò)散性細(xì)胞毒劑，細(xì)胞毒劑比前體化合物有更高的毒性且足夠穩(wěn)定，并且可以從低氧區(qū)擴(kuò)散到有氧區(qū)，這樣可以達(dá)到對(duì)實(shí)體瘤主要區(qū)域的有效殺傷。?

研究發(fā)現(xiàn) Tarloxitinib 經(jīng)過(guò)低氧產(chǎn)生的活性代謝物?Tarloxitinib-E 在 DOC4-NRG1 融合乳腺癌細(xì)胞系中具有較強(qiáng)的體外活性（IC50=0.3，所有藥物中最低）。Tarloxitinib 對(duì) CLU-NRG1 融合型卵巢癌PDX（人源腫瘤異種移植）具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性。

⑨ U3-1402：一種HER3靶向抗體偶聯(lián)物藥物，可靶向抑制EGFR突變型NSCLC中的HER3表達(dá)。抗HER3抗體+拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。

⑩ MCLA-128：NRG1驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制劑。可停靠在HER2上，阻斷NRG1蛋白與HER3的結(jié)合；即使在NRG1高蛋白水平下也能阻斷HER2/HER3二聚化；可特異性針對(duì)HER2/HER3二聚化，不阻斷HER2/EGFR的二聚化；可增強(qiáng)ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）-高效募集免疫殺傷細(xì)胞，所以效果可能更好。

目前進(jìn)行中的 MCLA-128 II期研究：25個(gè)NRG1+ NSCLC，25個(gè) NRG1+ 胰腺癌，40個(gè) NRG1+其他實(shí)體腫瘤。

? Margetuximab：Fc段最優(yōu)化抗體，可增強(qiáng)ADCC-高效募集免疫殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)固有免疫活性，對(duì)比曲妥珠單抗效果更好。

mAb 面臨的問(wèn)題：是要阻斷NRG1（HER3抗體）與HER3（NRG1抗體）結(jié)合？是要阻斷 HER2/HER3 的二聚化？是要ADCC作用？是要受體內(nèi)吞作用？是要Fc工程抗體受體？

總 結(jié)：

? 在所有實(shí)體腫瘤中，NRG1融合是相對(duì)少見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變；

? NRG1融合是一種新型激活機(jī)制，可使其正常配體與其先天受體緊密結(jié)合；

? 目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)NRG1融合配偶體：最常見(jiàn)的是 CD74、SDC4、SLC3A2-均為跨膜蛋白；

? 最佳抑制策略：

—TKI vs 單克隆抗體（mAb）

—TKI：可以較為容易的被蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)所克服；驅(qū)動(dòng)基因是野生型RTK，因此難以抑制；

— mAb：配體（NRG1）的中和性 mAb；阻斷HER3受體與配體結(jié)合（僅HER3，HER2/HER3）；阻斷異二聚化（HER2，HER2/HER3）；ADCC，受體內(nèi)吞作用，F(xiàn)c工程抗體受體。

參考資料：

1. Sai-Hong Ignatius Ou .,NRG1+NSCLC：TKI vs Monoclonal antibody？，PPT，羅氏肺癌創(chuàng)新高峰論壇,20190831.

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