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《必殺技》是'心在線'與航天中心醫(yī)院趙運(yùn)濤醫(yī)生及其團(tuán)隊(duì)獨(dú)家合作的專(zhuān)欄，隔周周四與您相約。'福爾摩斯醫(yī)生'目光犀利，能從細(xì)微之處洞察臨床事件本質(zhì)，并教給您臨床診斷的必殺技能。 常染色體遺傳性疾病——致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）特征為心肌細(xì)胞退化，并被脂肪及纖維組織替代，主要累及右心室，但最近發(fā)現(xiàn)一些起源于左心室的室性心律失常繼而引發(fā)猝死的病例，右心室正常而病變僅累及左心室，與ARVC相似但又不同。本文通過(guò)撰述發(fā)表在《Circulation》上的3篇Case，介紹致心律失常性左室心肌?。ˋLVC）。 
Case 1：患者是一位26歲男性，母親在49歲時(shí)工作中突發(fā)心臟病猝死，故其被法律醫(yī)學(xué)研究所建議進(jìn)行家庭基因篩查和遺傳性心臟病檢查。其母宏觀和微觀尸檢提示為致心律失常性右室心肌病/發(fā)育不良（ARVC/D）、彌漫性左心室受累（圖1）。這位26歲的患者從未參加過(guò)任何競(jìng)技類(lèi)體育活動(dòng)，7年前踢足球時(shí)曾有一次暈厥史，此后很少感覺(jué)心悸，在心臟檢查前1年無(wú)任何感染史，臨床檢查結(jié)果正常。
圖1. 患者母親的尸檢心臟解剖圖：黑色箭頭示纖維組織浸潤(rùn)；黃色箭頭為脂肪組織浸潤(rùn)；綠色箭頭所示右室流出道變薄、三尖瓣和左心室壁中剩余心肌細(xì)胞周?chē)M織。 12導(dǎo)聯(lián)心電圖（圖2）提示下壁導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)早復(fù)極，aVL導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)碎裂的QRS波，根據(jù)2010年ARVC/D工作組心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)，該心電圖并不特異，但患者Holter檢查中存在＞1000個(gè)三種不同形態(tài)的室性早搏。
圖2. 患者心電圖不符合ARVC/D的典型心電圖表現(xiàn)，但值得注意的是下壁導(dǎo)聯(lián)（實(shí)心三角）出現(xiàn)切跡及aVL導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)碎裂的QRS波（箭頭所示），這些表現(xiàn)的臨床意義并不清楚。
實(shí)驗(yàn)室檢查均正常，尤其是CRP、BNP、TNT。經(jīng)胸二維、三維彩超也未發(fā)現(xiàn)右心室擴(kuò)張的表現(xiàn)。心臟磁共振證實(shí)無(wú)右心室結(jié)構(gòu)異常，但顯示左室彌漫性晚期釓增強(qiáng)，主要累及下外側(cè)、前外側(cè)和左室間隔的心外膜和心肌層（圖3）。
圖3. 左室彌漫性晚期釓增強(qiáng)，主要累及下外側(cè)、前外側(cè)和左室間隔的心外膜和心肌層（細(xì)箭頭），可以看出右心室大小正常，右心室壁內(nèi)未見(jiàn)晚期釓強(qiáng)化（粗箭頭）。 橋?；蜻z傳檢測(cè)顯示，在Plakophilin-2（c.2392A＞G，p.T798A）和橋粒蛋白-2（c.877A>G，p.I293V）基因中存在雜合子變體。利用基因突變預(yù)測(cè)工具，將Plakophilin-2變異體視為致病體變體，將橋粒蛋白-2變異體視為不確定意義（uncertain significance），這種復(fù)雜雜合子病變是致心律失常性心肌病早期及顯著的表現(xiàn)。結(jié)合已故母親的口腔拭子中獲得的基因分析，證實(shí)同一個(gè)雜合子為Plakophilin-2變體，但目前還未報(bào)道。 Case 2：患者為53歲白人男性，通過(guò)基因篩查確診有橋粒珠蛋白基因突變引起的ARVC家族史，患者心電圖上V4~V6、I、aVL導(dǎo)聯(lián)T波倒置，Holter顯示11次短陣室速，2陣室早三聯(lián)律，1754個(gè)多源性室早，且這些室早來(lái)源于左室。
圖4. 患者入院心電圖示V4~V6、I、aVL導(dǎo)聯(lián)T波倒置。 心臟磁共振提示左心室輕度擴(kuò)張，伴有整體收縮功能障礙，T1加權(quán)及超快速自旋回波成像顯示明顯的左室心肌內(nèi)脂肪分布無(wú)脂肪飽和；注射釓增強(qiáng)劑后，左室環(huán)形晚期釓增強(qiáng)，表現(xiàn)在心肌中層和心外膜。未發(fā)現(xiàn)右心室大小、功能和組織特征異常。
圖5. 患者心臟磁共振舒張末期短軸面顯示左室壁環(huán)形晚期釓增強(qiáng)；短軸T1加權(quán)圖像顯示脂肪浸潤(rùn)左室壁，延遲釓增強(qiáng)和無(wú)脂肪飽和序列（脂肪-飽和）。 Case 3：患者是一名50歲業(yè)余足球運(yùn)動(dòng)員，因頻發(fā)心悸行Holter檢查，提示頻發(fā)室性早搏（5000次）伴成對(duì)及短陣室速，轉(zhuǎn)診至運(yùn)動(dòng)心臟病學(xué)門(mén)診。靜息心電圖（圖6）提示QRS波時(shí)限正常，V4~V6導(dǎo)聯(lián)和下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置?；仡櫰?6歲時(shí)運(yùn)動(dòng)前體檢心電圖也存在V4~V6導(dǎo)聯(lián)和下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置，當(dāng)時(shí)無(wú)心悸癥狀，Holter無(wú)任何心律失常，未給予任何診斷。
圖6. A：患者1984年（26歲）心電圖提示V4~V6導(dǎo)聯(lián)和下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置；B：患者2010年入院后心電圖。 患者運(yùn)動(dòng)時(shí)心電圖ST段改變不符合心肌缺血表現(xiàn)，但在恢復(fù)期頻發(fā)多形性室早以及右束支傳導(dǎo)阻滯（RBBB）形態(tài)的短陣室速；超聲心電圖提示射血分?jǐn)?shù)輕度減低，左室心尖部彌漫性運(yùn)動(dòng)障礙。心臟磁共振顯示左室心尖部有一個(gè)廣泛的無(wú)運(yùn)動(dòng)區(qū)，其特征是室壁變薄，并伴有心外膜中部和心外膜下側(cè)壁和心尖部延遲釓強(qiáng)化（圖7A~C）。右室后基底段室壁變薄，并伴有室壁運(yùn)動(dòng)異常，此外左室外側(cè)壁和下壁心外膜遠(yuǎn)端部分脂肪浸潤(rùn)。
圖7. 患者心臟磁共振成像。A：電影成像示心尖變?。^所示），長(zhǎng)軸所示；B：短軸所示；C：心肌中層、心外膜和心尖側(cè)壁晚期釓強(qiáng)化增強(qiáng)延遲；D：外側(cè)壁和下壁心外膜遠(yuǎn)端部分脂肪浸潤(rùn)（高信號(hào)）（箭頭所示）。 隨后患者接受了一些有創(chuàng)檢查，包括冠脈造影、電生理及心肌活檢檢查。冠脈造影顯示冠狀動(dòng)脈正常，而左室造影證實(shí)心尖部運(yùn)動(dòng)障礙，總體收縮功能輕度減低。右室造影示心室輕度增大，游離壁中度擴(kuò)張。雙心室電解剖標(biāo)測(cè)顯示左心室心尖部和右心室游離壁存在低電壓區(qū)（圖8），同時(shí)在此處低電壓區(qū)行多個(gè)心內(nèi)膜活檢，并進(jìn)行電生理檢查，未能誘發(fā)持續(xù)性室速。
圖8. A：右室電解剖標(biāo)測(cè)顯示低電壓區(qū)（紅黃綠色）；B：左室電解剖標(biāo)測(cè)顯示低電壓區(qū)（黃綠色）。 左心室活檢結(jié)果顯示廣泛的纖維化浸潤(rùn)，多個(gè)區(qū)域被脂肪組織浸潤(rùn)，而右心室活檢顯示以纖維脂肪浸潤(rùn)為特征，剩余心肌低于總面積的60%（圖9A~B）。并且篩查出5種橋粒突變基因（plakoglobin，desmoplakin，plakophilin-2，desmoglein-2，desmocollin-2）。
圖9. 心肌活檢圖：右室（A）左室（B~D）顯示大量的纖維化及脂肪浸潤(rùn)。
2005年Norman報(bào)道了橋粒珠蛋白突變引起的常染色體顯性遺傳性致心律失常性心肌病，臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)其與左心室病理改變導(dǎo)致心律失常性心肌病有關(guān)，因此將其命名為致心律失常性左室心肌?。ˋLVC）。 但是Norman發(fā)現(xiàn)4例ALVC患者的心臟磁共振成像中，左心室可提示心肌纖維化特征的釓顯像延遲增強(qiáng)和右心室局部擴(kuò)張、運(yùn)動(dòng)功能低下和（或）室壁瘤的形成，因此，并非單一左室或右室受累，可能為ARVC進(jìn)展，繼而累及左室。 隨后，Bauce在2005年于《Eur Heart J》報(bào)告了2例猝死的橋粒珠蛋白基因攜帶者中左心室下側(cè)游離壁的心外膜受累。第1例表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的進(jìn)行性壞死和早期的肉芽組織修復(fù)，而第2例右心室也受到了影響，因此新的橋粒蛋白基因突變可能并不是直接導(dǎo)致了ALVC，而是通過(guò)AVRC進(jìn)展，繼而導(dǎo)致左心室受累為主的結(jié)果。
圖10. 2015年國(guó)際小組共識(shí)：ARVC/D的治療也提出以左室受累為主的獨(dú)特表現(xiàn)。 在常染色體顯性和隱性遺傳的以左心室改變?yōu)橹鲗?dǎo)的AVRC家族中，已分離出橋粒珠蛋白的基因突變。Norman從全血中提取DNA，僅在受累的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了橋粒珠蛋白的基因標(biāo)志物（D6S2975）及在橋粒珠蛋白中單腺嘌呤插入物（2034insA）。 經(jīng)Western blot分析，證實(shí)1個(gè)移碼突變介導(dǎo)了橋粒珠蛋白頂段和羧基端缺失的未成熟終止密碼子。橋粒珠蛋白羧基端截頭和由此產(chǎn)生黏合的中間絲分裂占主導(dǎo)的左心室表型。橋粒珠蛋白參與與細(xì)胞間的連接，心臟正常的組織結(jié)構(gòu)和功能依賴于心肌細(xì)胞橋粒、黏附連接以及潤(rùn)盤(pán)縫隙連接的完整性?？p隙連接構(gòu)成細(xì)胞間通路，負(fù)責(zé)心肌間電耦聯(lián)和重要信息的傳遞，如細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和發(fā)育。 基因突變導(dǎo)致橋粒蛋白表達(dá)減少，造成心肌細(xì)胞間通道連接破壞，尤其心室在物理應(yīng)力（如運(yùn)動(dòng)）增加的狀態(tài)下更容易被破壞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、破壞或纖維脂肪組織修補(bǔ)替代。
（1）ALVC vs. ARVC伴左室擴(kuò)大ARVC患者晚期會(huì)出現(xiàn)左室擴(kuò)大已是共識(shí)，但認(rèn)為ARVC的左室擴(kuò)大皆為ARVC病情進(jìn)展所致的觀點(diǎn)有失偏頗。超過(guò)75%的ALVC患者存在RBBB形態(tài)的室性心律失常，盡管也有超過(guò)一半的ARVC患者存在LBBB形態(tài)的室性心律失常，但是當(dāng)同時(shí)累及左室后也會(huì)表現(xiàn)為RBBB形態(tài)，ALVC患者的下壁導(dǎo)聯(lián)（II、III、aVF導(dǎo)聯(lián)）、V4~V6導(dǎo)聯(lián)呈T波倒置。 縱使晚期ARVC累及左室，但室間隔不會(huì)受影響，相比之下50%的典型ALVC患者室間隔會(huì)有釓顯像延遲增強(qiáng)。因此ALVC主要累及左心室、室間隔、心外膜下心肌中層；而ARVC主要累及右室流出道、右心尖和右室下壁。 '典型'ARVC的特點(diǎn)是整個(gè)過(guò)程中主要累及右室，RV/LV體積比與年齡呈正相關(guān)，在晚期疾病和整個(gè)左室受累的個(gè)體患者中，RV/LV通?！?.4。然而在ALVC患者中，左室受累一直比右室重，RV/LV通常＜1，且與年齡呈負(fù)相關(guān)。 （2）ALVC vs. 擴(kuò)張型心肌?。―CM） 在臨床上區(qū)分ALVC與DCM對(duì)于危險(xiǎn)分層和家族性評(píng)估至關(guān)重要。區(qū)域性病變累及提示心律失常性心肌病，特別是右室異常突出時(shí)，心臟磁共振延遲釓強(qiáng)化有助于進(jìn)一步診斷鑒別，在ALVC以及DCM中均可觀察到中層釓延遲，但心外膜下出現(xiàn)釓延遲應(yīng)懷疑ALVC。 DCM患者在NYHA分級(jí)II~III級(jí)時(shí)心臟功能已經(jīng)失代償，心力衰竭癥狀突出。盡管有一部分ALVC患者晚期可能出現(xiàn)心力衰竭這種并發(fā)癥，但是沒(méi)有以此為首發(fā)癥狀的報(bào)道。因此，控制心律失常和預(yù)防心臟性猝死是ALVC治療的首要目標(biāo)。1. ALVC早期靜息心電圖對(duì)于診斷并不特異，要重視家族遺傳史（猝死史）、臨床癥狀（暈厥、心悸）以及心臟磁共振、基因及病理檢查。 2. Epsilon波對(duì)于診斷ARVC比較特異，但僅30%的ARVC患者可觀察到Epsilon波，在一些ARVC晚期累及至左室的患者中，心律失常表現(xiàn)為RBBB型室速時(shí)，也會(huì)誤導(dǎo)疾病的診斷。 3. 基因檢測(cè)有助于家族性ALVC的診斷，但檢查結(jié)果往往受到復(fù)雜的遺傳背景限制，三維心臟電解剖標(biāo)測(cè)可以引導(dǎo)心肌活檢，能夠提供明確的組織學(xué)特征。參考文獻(xiàn) 1. Norman M, Simpson M, Mogensen J, et al. Novel mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Circulation, 2005, 112(5):636-642. 2. Bauce, B. Clinical profile of four families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by dominant desmoplakin mutations. European Heart Journal, 2005, 26(16):1666-1675. 3. Saguner A M, Buchmann B, Wyler D, et al. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy: suspected by cardiac magnetic resonance imaging, confirmed by identification of a novel plakophilin-2 variant. Circulation, 2015, 132(6): e38-e40. 4. Bella G D, Carerj S, Coglitore S. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy. Circulation Arrhythmia & Electrophysiology, 2009, 4(4):29-32. 5. Coats C J, Quarta G, Flett A S, et al. Arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy. Circulation, 2009, 120(25):2613. 6. Sen-Chowdhry S, Syrris P S, Hughes S, et al. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy: an under-recognized clinical entity. Journal of the American College of Cardiology, 2008, 52(25):2175-2187. 專(zhuān)家簡(jiǎn)介
王浩，現(xiàn)任職于王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科，住院醫(yī)師，主持昌平區(qū)衛(wèi)計(jì)委青年課題一項(xiàng)，參與編寫(xiě)學(xué)術(shù)專(zhuān)著1部，發(fā)表核心論文3篇，在第二十八屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)《中國(guó)心電好病例》比賽中獲得三等獎(jiǎng)。
趙運(yùn)濤，副主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)任職于北京大學(xué)航天中心醫(yī)院?，F(xiàn)任中國(guó)心電學(xué)會(huì)無(wú)創(chuàng)心臟電生理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委；北京醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)青年委員會(huì)委員?！缎碾妶D雜志（電子版）》常務(wù)編委。以第一作者發(fā)表SCI論文18篇，分別發(fā)表于《Annals of Internal Medicine》、《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等國(guó)際著名雜志?！禔nnals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》審稿人。
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