本文為作者原創(chuàng)翻譯

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種包括關(guān)節(jié)損害、愈合反應(yīng)不充分、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進行性惡化、通常影響膝關(guān)節(jié)和/或髖關(guān)節(jié)等特點的退行性疾病。這是一個重大的世界性公共衛(wèi)生問題，并且隨著人口老齡化和肥胖率的逐步上升將迅速惡化。自體血源性產(chǎn)品在組織修復(fù)和再生方面具有廣闊的應(yīng)用前景，在炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞遷移和代謝等病理狀態(tài)中具有重要作用，包括OA。富血小板血漿（PRP）治療肌腱、韌帶和骨骼肌已經(jīng)在許多研究中展現(xiàn)不同的結(jié)果，然而PRP治療運動損傷的有效性尚無定論。在對OA膝關(guān)節(jié)使用PRP、透明質(zhì)酸、其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射劑和安慰劑比較的各種研究中，與其他肌肉骨骼組織中相比，可觀察到更多一致陽性。然而，對方法學(xué)上的顧慮以及符合要求的PRP產(chǎn)品分類阻止了對這種治療的真正利用。因此，需要進一步研究白細(xì)胞含量、活化和血小板濃縮對治療效果的影響。另外，還需要確定最佳時機、劑量、容量、頻率和康復(fù)策略。對于膝關(guān)節(jié)OA的治療，這一具有前景的治療在廣泛實施之前，必須解決這些問題。

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種由關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨增生、滑膜炎等引起的嚴(yán)重的退行性疾病，是老年人（>70歲）疼痛和殘疾的主要原因，常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。OA改變了正常的關(guān)節(jié)代謝，使分解增加和合成減少。加上炎癥、血管病理性改變、細(xì)胞死亡、半月板改變、骨重塑和軟骨下硬化，形成關(guān)節(jié)進行性退變的惡性循環(huán)。同時，過度的機械應(yīng)力和氧化損傷會加劇惡化。老年人中，還會由于代謝或細(xì)胞毒性應(yīng)激，使自噬上調(diào)，進一步使穩(wěn)態(tài)失代償。

軟骨細(xì)胞衰老和軟骨破壞是膝關(guān)節(jié)OA的主要特征（圖1）。透明軟骨含水量增加，蛋白多糖濃度、長度和聚集度相應(yīng)降低，導(dǎo)致軟骨剛度降低和軟骨表面纖顫。由此，軟骨開始受到侵蝕，可能形成深深的裂痕。同時軟骨下骨的形態(tài)發(fā)生改變。關(guān)節(jié)液浸潤使軟骨下骨囊腫形成。骨贅（骨突）是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎非負(fù)重區(qū)的特征性改變，由高磨損區(qū)的應(yīng)力使骨變平引起。

許多相互作用的因素在提示膝關(guān)節(jié)OA進展方面發(fā)揮作用，年齡因素通常是最突出的。在過去的十年中，來自不同國家的初級保健數(shù)據(jù)庫顯示膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率高于髖關(guān)節(jié)或手OA，并且初次被診斷為膝關(guān)節(jié)OA的病例大量增加，特別是在35-44歲的人群中。在7年的時間里，估計有13%的老年人（>50歲）被診斷為OA，這其中有25%的人患有膝關(guān)節(jié)OA。在政府和個人的醫(yī)療費用方面也有相應(yīng)的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。這是世界范圍內(nèi)的一個重大公共衛(wèi)生問題，并將隨著人口老齡化和肥胖率的上升而迅速增加。

圖1：健康膝關(guān)節(jié)（左側(cè)）和OA的膝關(guān)節(jié)（右側(cè)）比較

髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA被列為全球殘疾人第11位的致病因素。與膝關(guān)節(jié)OA相關(guān)的殘疾造成了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，包括與治療相關(guān)的直接費用，尤其是關(guān)節(jié)置換手術(shù)的費用以及與工作相關(guān)的間接費用，包括生產(chǎn)力的損失。膝關(guān)節(jié)OA影響6%到40%的普通人群，在退役的優(yōu)秀運動員中，流行率高達(dá)95%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的排名，膝關(guān)節(jié)OA的全球負(fù)擔(dān)與心律失常、肝硬化或IV期腎臟疾病的負(fù)擔(dān)相當(dāng)。

膝關(guān)節(jié)OA的治療策略包括改善功能、減少殘疾、減輕疼痛，從而提高生活質(zhì)量。然而，目前尚不存在能夠阻止OA進展或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有損傷的藥物。現(xiàn)有的方法主要側(cè)重于通過開發(fā)出侵入性較小的手術(shù)或在發(fā)病早期應(yīng)用干預(yù)措施來預(yù)防或延緩疾病的進展。非手術(shù)治療在膝關(guān)節(jié)OA的治療中發(fā)揮著重要作用，包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸（HA）、類固醇激素、富血小板血漿（PRP）、非甾體抗炎藥（NSAID）、物理治療和免荷支具。

PRP是一種由全血離心分離而成，由高濃度血小板、相關(guān)生長因子及其他生物活性成分組成的混合物（圖2），在骨科和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中被用于治療骨、肌腱和韌帶損傷（圖3）。PRP釋放的生長因子已被文獻(xiàn)詳述，并被證明能促進細(xì)胞募集、增殖和血管生成，從而減少炎癥過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和炎癥相關(guān)的酶的表達(dá)。PRP可能通過改善受損結(jié)構(gòu)的代謝功能而誘導(dǎo)再生反應(yīng)，并已被證明對軟骨形成和間充質(zhì)干細(xì)胞增殖有積極作用。

圖2  PRP的制備過程

圖3  PRP的臨床應(yīng)用

在臨床實踐中，PRP被用來使自體血漿和血小板衍生蛋白應(yīng)用到理想的部位，并使用合適的支架來幫助修復(fù)損傷的組織。PRP作為支架的基本原理是利用血小板中富含的生長因子來促進軟骨再生；然而，PRP增強支架的應(yīng)用仍處于初期階段，技術(shù)水平仍較低。在作用于軟骨細(xì)胞時，生長因子能促進基質(zhì)合成，促進細(xì)胞生長和遷移，促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。血小板衍生因子直接在軟骨病變部位的超生理釋放，可能刺激天然再生信號級聯(lián)，通過進一步介導(dǎo)抗炎反應(yīng)而促進組織愈合，尤其是在OA的膝關(guān)節(jié)里。在OA關(guān)節(jié)中，PRP可影響局部細(xì)胞和浸潤的細(xì)胞，主要包括滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、參與天然免疫的細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）、軟骨和骨細(xì)胞。另外，PRP可以影響炎癥和血管生成過程以及軟骨形成中的合成代謝和分解代謝平衡，并在疾病發(fā)展過程中改變現(xiàn)有的微環(huán)境。

PRP的聯(lián)合作用使其成為治療膝關(guān)節(jié)OA的潛在方法，尤其是作為一種基本的止痛劑。這是由于肌腱細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖增加使術(shù)后疼痛水平降低。雖然有令人振奮的臨床前結(jié)果和越來越多對應(yīng)用于臨床的期盼，但在PRP的臨床應(yīng)用和療效方面仍存在著許多問題，尤其是在PRP的生產(chǎn)過程中，可能會導(dǎo)致PRP性質(zhì)的變化。2009年首次提出了一種根據(jù)纖維蛋白結(jié)構(gòu)和細(xì)胞含量的簡易分類，包括：①純PRP：少白細(xì)胞和富血小板血漿、富白細(xì)胞和血小板血漿；②純富血小板纖維蛋白：少白細(xì)胞和富血小板纖維蛋白，富白細(xì)胞和血小板纖維蛋白。這些分類中每一種都有不同的生長因子釋放特性（時間、濃度），但研究在每個家族中發(fā)現(xiàn)了更多的生物特性和機制。進一步的分類可包括應(yīng)用方法（例如注射劑、凝膠）和應(yīng)用領(lǐng)域（例如口腔/頜面外科手術(shù)、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)）方面。一個更新的分類方法稱為PAW（platelet血小板，activation激活，white blood cells白細(xì)胞）是基于血小板的絕對數(shù)量、激活方法和有無白細(xì)胞。據(jù)作者解釋，對PRP各組成成分的具體化對研究間比較是至關(guān)重要的。2016年，提出了一種進一步的分類方法。Magalon等人建議將血小板注射的劑量、產(chǎn)品的功效（血小板回收率）、PRP的純度（血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞的比率）以及激活過程統(tǒng)稱為DEPA系統(tǒng)（dose劑量、efficiency功效、purity純度、activation激活）。雖然這些系統(tǒng)各有其優(yōu)點，但是作為臨床應(yīng)用的產(chǎn)品，管理人員必須描述或詳細(xì)說明產(chǎn)品的各種特性，同時儲存/運輸?shù)挠绊懸矐?yīng)在接下來的研究和文獻(xiàn)中進一步探討。

PRP被認(rèn)為是一種很有前景的生物治療方法，在運動醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用廣泛。但因損傷類型而異，例如對髕骨肌腱病的治療有幫助，但對跟腱病變或跟腱損傷效果欠佳。PRP臨床應(yīng)用的研究表明，PRP對于踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)損傷具有良好的止痛和改善功能的作用。關(guān)于不同損傷類型的PRP治療效果的證據(jù)被評價為不一致和不確定。在一篇薈萃分析中，Grassi等人主張PRP治療是一種安全的治療方法，其不良影響可以忽略不計，而且由于PRP來源于自身，與其他外源性化合物相比，其反應(yīng)性最低。然而，現(xiàn)在大范圍和不根據(jù)具體情況低使用PRP注射治療急性肌肉損傷在臨床實踐中是沒有根據(jù)的。因此，在膝關(guān)節(jié)OA的治療中應(yīng)注意這些事項。

在肌肉拉傷和肌腱損傷方面，PRP療效維持時間和再損傷率沒有統(tǒng)計學(xué)上或臨床上的顯著差異，從而得出PRP并不比安慰劑注射或強化康復(fù)更有效的結(jié)論；然而，其他研究指出，PRP治療能加快康復(fù)。在這些研究之間，研究質(zhì)量的顯著差異是值得注意的，因而分析PRP治療在膝關(guān)節(jié)OA方面的療效時可以作為指導(dǎo)。

在膝關(guān)節(jié)OA中，PRP注射的目的是刺激軟骨修復(fù)，并緩解其他骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，有推遲進行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的可能。PRP注射已被證實可以影響整個關(guān)節(jié)環(huán)境，能短期改善臨床癥狀。與替代治療相比，PRP注射被認(rèn)為是一種效果更好的、安全的治療方法。PRP制備簡單、快速，是一種相對方便使用的治療方法，而且只需簡易的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射即可達(dá)到微創(chuàng)治療的目的。由于來自于患者自己的蛋白質(zhì)，不良反應(yīng)很大可能會減少，生物活性分子可以被濃縮至所需的劑量，同時消除潛在的藥物反應(yīng)。由于沒有合成物，PRP在很大程度上不被認(rèn)為是一種藥物，因此不需要滿足其他生物治療所需的監(jiān)管要求。

近年來，PRP在治療退行性膝關(guān)節(jié)OA中的應(yīng)用有所增加，因為它明顯具有安全性以及生產(chǎn)和管理的便利性。關(guān)于PRP注射與其他方法在治療膝關(guān)節(jié)OA方面的對比，以及PRP注射治療膝關(guān)節(jié)OA的療效已有不少研究結(jié)果。有研究表明，PRP在緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面優(yōu)于透明質(zhì)酸或安慰劑，并且在膝關(guān)節(jié)OA的所有階段（早期、中期和晚期）都有積極的結(jié)果。而且，PRP的療效似乎更持久，并比肌肉注射的方法更好。在治療輕、中度膝關(guān)節(jié)OA方面，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與安慰劑和透明質(zhì)酸的療效相比，PRP注射的患者臨床結(jié)果評分較高。同樣，使用Meta分析比較PRP注射與安慰劑或其他治療手段在治療膝關(guān)節(jié)OA的療效方面，PRP注射的疼痛減輕和功能改善效果更好。然而，這是以增加非特異性不良事件為代價的。

PRP已被提倡作為一種治療方案應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)OA的所有階段。對活躍的膝關(guān)節(jié)OA患者使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，能明顯減輕疼痛、改善癥狀和提高生活質(zhì)量。這可能歸功于生長因子的迅速釋放和在很長一段時間內(nèi)的持續(xù)釋放，有助于促進愈合，從而帶來持久的臨床效果。有研究表明，PRP注射對早期膝關(guān)節(jié)退行性改變的患者有更大的益處，癥狀緩解能持續(xù)長達(dá)12個月。通過每月注射三次，能及大地改善功能、減少疼痛，并能在短期內(nèi)產(chǎn)生更好的效果。有文獻(xiàn)報道，在OA分級更低的患者中治療效果更好，3個月后疼痛明顯改善。在中度膝關(guān)節(jié)OA中，注射兩次以上就能改善膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)和疼痛。在晚期膝關(guān)節(jié)OA，可能只需要一次PRP注射就能有效緩解疼痛，從而改善日常活動和生活質(zhì)量。

對PRP療效的研究集中在比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與其他注射療法的效果。在許多研究中，與透明質(zhì)酸和安慰劑相比，PRP注射在改善功能、減輕癥狀以及提高生活質(zhì)量方面更有效。Kon等人對分別接受PRP注射、低分子量透明質(zhì)酸注射和高分子量透明質(zhì)酸注射治療的三組同質(zhì)患者進行研究發(fā)現(xiàn)，使用自身的PRP注射相比透明質(zhì)酸注射，療效更持久，關(guān)節(jié)功能更好。結(jié)果顯示，PRP組患者6個月時療效良好，較年輕和較活躍的患者效果更好，軟骨退變的級別較低。然而，PRP引起的急性炎癥反應(yīng)顯著增加以及滑膜細(xì)胞的死亡增加，并誘導(dǎo)比透明質(zhì)酸更多的瞬變反應(yīng)。Spaková等人在一項120名患者的隨機對照試驗（RCT）中，對三次PRP注射和三次透明質(zhì)酸注射進行了比較，發(fā)現(xiàn)PRP組的西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分和數(shù)字評定量表（NRS）比透明質(zhì)酸組更好。在另一個有120名患者的RCT中，Cerza等人比較了四次間隔1周的PRP注射與低分子量透明質(zhì)酸注射治療，他們發(fā)現(xiàn)PRP組在24周時WOMAC評分改善更多。兩項研究均未發(fā)現(xiàn)結(jié)果與OA分級的關(guān)系。另外，Sánchez等人在一項RCT中研究了126名患有不同程度OA的患者，并比較了三次間隔1周的PRP注射與透明質(zhì)酸注射的效果，他們發(fā)現(xiàn)，PRP注射組在24周時WOMAC評分更好。同樣的，在一項研究中，PRP注射與透明質(zhì)酸注射相比，6個月時的療效更好。Patel等人將生理鹽水注射與PRP注射進行了比較，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，PRP在6個月后顯著改善了WOMAC評分，患者最快在18天就開始受益。在后續(xù)的一項研究中，Patel和Dhillon假設(shè)，PRP介導(dǎo)的抗炎效應(yīng)和軟骨重塑可能是臨床療效改善的原因。

盡管在膝關(guān)節(jié)OA治療方面PRP顯示出明顯的積極作用，但對研究之間方法學(xué)的顧慮和研究結(jié)果的巨大差異是顯而易見的。需要大型隨機對照試驗來進一步評估PRP治療膝關(guān)節(jié)OA的療效和療效維持時間。在計劃進行PRP治療或研究PRP治療時，注射的頻率和次數(shù)、激活的方法（尤其是抗凝PRP）、儲存方法、從血漿隔離出來的時間和伴隨治療都需要考慮清楚，這是因為這些問題在不同研究組之間有很大的差異。目前對PRP使用限制最大的因素是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，這就需要將來的研究弄清楚白細(xì)胞雜質(zhì)、激活方法和血小板濃度是如何影響治療效果的。Dohan Ehrenfest等人、Lana等人、Alves和Grimalt已對進一步的分類系統(tǒng)進行了深入的探討。PRP的成本效益、最可能受益的患者人群和最好的PRP方案都必須進一步研究。為此，仍然需要對時間、劑量、用量、頻率、成分和治療后康復(fù)等方面進行優(yōu)化，通過協(xié)商將分類方法統(tǒng)一，才能將這一富有前景的治療方法廣泛推廣。

 本文僅代表作者個人觀點，不代表骨今中外官方立場。希望大家理性判斷，有針對性地應(yīng)用。