骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見的退行性關(guān)節(jié)病變，其主要特征是關(guān)節(jié)軟骨退化和疼痛。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率高于其他關(guān)節(jié)，隨著年齡的增長，發(fā)病率也隨之增加。且它是一個(gè)漸進(jìn)的過程，最終可能導(dǎo)致殘疾。該疾病的癥狀包括疼痛、僵硬、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動范圍減小、關(guān)節(jié)畸形等。膝OA的治療方法包括物理治療、非甾體抗炎藥、止痛藥物、透明質(zhì)酸和關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇。所有這些治療均可緩解癥狀，延緩疾病進(jìn)展的病情但不能修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨。因此，最終可能需要全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有自我更新、分化為多種細(xì)胞類型的能力，并且具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性?，F(xiàn)有的臨床和體外研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs可以改善膝OA患者的功能和緩解疼痛。MSCs通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用來治療骨性關(guān)節(jié)炎。它們能夠抑制炎癥反應(yīng)，減少炎性因子的釋放，并通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性來改。

膝關(guān)節(jié)軟骨組織可分為透明軟骨、纖維軟骨和彈性軟骨3種類型。透明軟骨表面極低的摩擦力依賴于關(guān)節(jié)表面形態(tài)學(xué)和關(guān)節(jié)液的正常狀態(tài)。在健康狀態(tài)下，透明軟骨表面幾乎無摩擦的運(yùn)動。衰老和或病變導(dǎo)致關(guān)節(jié)透明軟骨外表面受損，隨后導(dǎo)致軟骨間摩擦增加，從而引發(fā)膝OA 。

多項(xiàng)臨床研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs可以顯著改善膝OA患者的功能和減輕疼痛。不同來源的MSCs治療對組織再生有積極影響，其中臍帶血和骨髓MSCs表現(xiàn)出更好的治療效果。透明質(zhì)酸常被應(yīng)用于治療膝關(guān)節(jié)OA。多個(gè)研究比較了透明質(zhì)酸（HA）和MSCs的作用。與單獨(dú)使用MSCs或透明質(zhì)酸相比，MSCs組有更好的功能改善和MRI鑒定的軟骨質(zhì)量改善。結(jié)果顯示，兩次MSC注射組達(dá)到了明顯低于透明質(zhì)酸組的疼痛水平和更好的膝關(guān)節(jié)功能。其他研究也發(fā)現(xiàn)MSCs組膝關(guān)節(jié)軟骨MRI顯示的增加量高于透明質(zhì)酸組，此外MSCs組臨床癥狀的改善顯著大于HA組。因此，單獨(dú)注射MSC可能會更好地緩解膝OA癥狀并取得更好的療效。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，分離的自體脂肪來源的MSCs可以向特定的細(xì)胞類型分化，并表達(dá)具有成骨和成軟骨特性的細(xì)胞外基質(zhì)成分。

對于自體MSCs，更高的劑量不一定能在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射后產(chǎn)生更好的治療效果。在使用自體MSCs的6項(xiàng)研究中，僅有2項(xiàng)研究在高劑量組中檢測到更好的效果。其他研究的結(jié)果并不支持在較高劑量的情況下有更好的效果。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，所有治療病例的疼痛減輕和功能改善，但僅在低劑量組觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；只有高劑量組的患者疼痛加重，功能評分下降。在一項(xiàng)隨訪時(shí)間為12個(gè)月和4年的研究中，高劑量組在注射后12個(gè)月的效果較好，但在4年時(shí)低劑量組的疼痛減輕程度更高。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中劑量組的MRI顯示軟骨體積增加，中劑量組在96周時(shí)功能改善和SF - 36評分最高，盡管最高劑量病例在某些指標(biāo)上有更好的評分。

  自體MSCs注射的研究

與自體來源相比，異體MSCs可以從健康供體來源，然后在體外擴(kuò)增，以達(dá)到臨床相關(guān)的數(shù)量。然而，來源于骨髓或脂肪的同種異體MSCs在注射后可被宿主免疫系統(tǒng)識別。與其他同種異體細(xì)胞相比，同種異體MSCs具有較低的免疫原性，但這些MSCs可能在體內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此，由于注射同種異體MSCs后的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，較低劑量的同種異體MSCs似乎適合膝關(guān)節(jié)OA的關(guān)節(jié)腔注射。

總之，即使對于自體間充質(zhì)干細(xì)胞，使用更多細(xì)胞的膝關(guān)節(jié)注射也不一定會產(chǎn)生更好的效果。在使用同種異體和自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)，該研究發(fā)現(xiàn)最低劑量組（20 × 10^6; 100 × 10^6; 200 × 10^6）的治療效果最大。基于上述發(fā)現(xiàn)，需要研究用給定方案制備的MSCs的最合適劑量。

MSCs與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高治療效果。例如，與物理治療、藥物治療等聯(lián)合使用，可以有針對性地改善癥狀和促進(jìn)關(guān)節(jié)的再生。 富血小板血漿(PRP)越來越多地用于膝關(guān)節(jié)OA患者的注射治療。在PRP中可以發(fā)現(xiàn)許多合成代謝生長因子和抗炎細(xì)胞因子。這些物質(zhì)在調(diào)節(jié)膝OA的病理過程中發(fā)揮著不同的作用。MSCs + PRP組比單獨(dú)注射MSC有更好的疼痛減輕和功能改善。皮質(zhì)類固醇注射常被應(yīng)用于膝OA患者的治療。有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)MSCs和MSCs + PRP組治療效果優(yōu)于皮質(zhì)類固醇組?；谶@些對照研究的發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs比單獨(dú)使用透明質(zhì)酸和單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇表現(xiàn)出更好的效果。

對于同一來源的MSC，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射較低劑量的同種異體MSC總是比較高劑量的MSC具有更好的改善作用，而較高劑量的自體MSC注射未必比低劑量的MSC具有更好的治療效果。這些結(jié)果提示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝OA患者時(shí)，需要針對每個(gè)來源的MSCs確定合適的MSC劑量。

盡管軟骨中較大的病灶大小( > 5.7 cm2 )仍然是MSCs注射治療的挑戰(zhàn)，年輕患者和早期軟骨退變的膝OA患者在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs后更容易收到良好的效果。

參考資料：[1] Wei, P.; Bao, R. Intra-Articular Mesenchymal Stem Cell Injection for Knee Osteoarthritis: Mechanisms and Clinical Evidence. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 59. https://doi.org/10.3390/ijms240