尿路上皮癌是最常見的膀胱癌類型，約占所有膀胱癌的90%。2018年，全球約有54萬人新確診膀胱癌，死亡人數(shù)約20萬人。晚期膀胱尿路上皮癌一線含順鉑化療的有效率為50%，中位生存時間為14-15個月，含卡鉑化療的有效率為30-40%，但中位生存時間僅10個月不到。2016年至今FDA先后批準(zhǔn)了5個免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD1/PD-L1抗體）應(yīng)用于晚期尿路上皮癌的治療，雖然總體療效較以往有一定提高，但仍有約80%的患者對PD1/PD-L1抗體的治療無效，因此臨床上仍迫切需要有新的治療藥物和新的治療策略來改變這一局面。本次2019ASCO會議報道了多項轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌最新的臨床研究結(jié)果。

CALGB 90601（Alliance）研究（Abstract 4503）是一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床研究，目的是比較轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者吉西他濱和順鉑聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑的療效。506名既往未接受過針對轉(zhuǎn)移灶化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，根據(jù)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與既往新輔助或輔助化療病史進(jìn)行分層后，被隨機(jī)分配至GCB（吉西他濱和順鉑聯(lián)合貝伐單抗，n=252）和GCP（吉西他濱和順鉑聯(lián)合安慰劑，n=254）組。中位隨訪時間為46.2月。GCB組患者中位生存時間為14.5個月，相比GCP患者中位生存時間14.3月，HR=0.87(95%CI: 0.72-1.06, p=0.17）。GCB組相比GCP組患者PFS的HR為0.77（95%CI: 0.63-0.93, p=0.0074）。3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為83.5%（GCB）和80.7%（GCP）。該研究的結(jié)論，GC方案聯(lián)合貝伐單抗未顯示出總體生存的獲益，但PFS有一定改善。

2017年發(fā)表在《Lancet》上的RANGE研究評價雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽化療對比單用多西他賽化療用于一線化療失敗的膀胱癌患者，聯(lián)合組中位PFS（4.07月）較單藥組中位PFS（2.76月）雖有一定提高，但并不顯著，OS結(jié)果至今尚未公布。因此，從近年幾項研究結(jié)果來看，抗血管新生藥物聯(lián)合化療藥物在尿路上皮癌中的效果并未取得較大突破。未來，仍需要尋找新的聯(lián)合治療的策略，包括嘗試免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管新生藥物的聯(lián)合，以及篩選合適的患者能從聯(lián)合治療中獲益等。

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HCRN GU14-182研究（Abstract4504）是一項隨機(jī)雙盲的Ⅱ期臨床研究，評價轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線化療后使用帕博利珠單抗進(jìn)行維持治療的效果。107名患者被隨機(jī)化分配至安慰劑組（n=52）和帕博利珠單抗組（n=55）。排除初始基線評估CR的患者，安慰劑組的ORR為12%（5/42），而帕博利珠單抗組為22%（10/46）。中位隨訪時間為14.7月，41名患者死亡，26名安慰劑組患者交叉至帕博利珠單抗組。帕博利珠單抗組患者PFS顯著長于安慰劑組（最大效率穩(wěn)定性檢驗(yàn)p=0.036, 對數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.038）。3-4級不良反應(yīng)率安慰劑組為48%，帕博利珠單抗組為56%。該研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線化療后帕博利珠單抗序貫維持治療，可以延長一線鉑類化療的患者PFS。這項研究顯示，目前晚期膀胱尿路上皮癌免疫治療策略的優(yōu)化，特別是如何與化療藥物聯(lián)用，是同步還是序貫，目前正在進(jìn)行的幾項國際多中心的Ⅲ期RCT研究未來幾年將陸續(xù)公布。

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EV201研究（LBA4505）是一項開放單臂多中心的研究，評價enfortumab vedotin單藥用于鉑類和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者的效果。Enfortumab vedotin是一種抗體偶聯(lián)藥物，由抗Nectin4的單克隆抗體和細(xì)胞殺傷藥物monomethyl auristatin E (MMAE)偶聯(lián)而成。2017年該藥一期臨床數(shù)據(jù)公布，疾病控制率達(dá)到72%。2018年3月獲FDA突破性療法認(rèn)定。本次ASCO會議，報道了隊列1（既往接受鉑類化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療）的研究結(jié)果，共入組128例患者，客觀緩解率（ORR）為42%，完全緩解率（CR）9%，達(dá)到主要研究重點(diǎn)，持續(xù)響應(yīng)時間與I期結(jié)果一致，中位生存時間接近1年。  此外，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效或肝轉(zhuǎn)移的患者ORR分別可以達(dá)到38%和36%。最常見的不良反應(yīng)為疲勞，脫發(fā)，食欲下降，皮疹和周圍神經(jīng)病變等。目前除了該藥的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，enfortumab vedotin聯(lián)合帕姆單抗和/或化療用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的初始治療的Ⅰ期研究同樣在進(jìn)行中。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑如火如荼的當(dāng)下，抗體偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)為晚期尿路上皮癌患者治療帶來了新的曙光。

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專家簡介

沈益君

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師

中國醫(yī)師協(xié)會男科醫(yī)師青年委員會委員

上海市醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會委員

上海市泌尿外科質(zhì)控中心督察組專家

《Journal of Clinical Oncology（中文版泌尿分冊）》編委

《腫瘤學(xué)雜志》、《中國腫瘤》、《中華男科學(xué)雜志》審稿專家

長期從事泌尿男生殖腫瘤的診斷治療和預(yù)防，主攻膀胱腫瘤的診斷，手術(shù)和綜合治療。近年在國內(nèi)外專業(yè)刊物上以第一作者和通訊作者發(fā)表論文三十余篇，研究成果被納入NCCN膀胱癌診治指南。主編《浸潤性膀胱癌》，獲批實(shí)用新型專利一項，作為課題負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金面上項目，上海市科委面上項目，上海市衛(wèi)計委等十余項課題。先后二十余次在國內(nèi)外重要學(xué)術(shù)會議上作口頭發(fā)言，包括AUA，國際泌尿外科會議（SIU），全國泌尿外科年會，中華醫(yī)學(xué)會男科學(xué)年會等。