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戈沙妥珠單抗具有哪些獨(dú)特屬性？答題闖關(guān)練習(xí)助您快速掌握！

作為全球首創(chuàng)且目前唯一的Trop-2 ADC藥物（Trop-2，人類滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2；ADC，抗體藥物偶聯(lián)物），戈沙妥珠單抗已于2021年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于接受過至少2種系統(tǒng)治療（其中至少1種為診斷轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的局部不可切除或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）和既往接受過含鉑方案以及PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南[美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN），美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO），中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)（CBCS指南），歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者診斷、分期和治療的臨床實(shí)踐指南（ESMO-MBC指南），第六版晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南（ABC6）等]已將戈沙妥珠單抗納入了最新推薦。2021年5月，戈沙妥珠單抗在中國(guó)的生物制品上市許可申請(qǐng)獲得受理，隨后被納入優(yōu)先審評(píng)品種，用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（其中至少一種為針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療）。此外，戈沙妥珠單抗在早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）一線、二線及以上治療的多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。這將為戈沙妥珠單抗的使用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實(shí)踐參考，為乳腺癌患者和其他潛在適應(yīng)癥患者帶來更多更好的治療選擇。

戈沙妥珠單抗能受到如此大的青睞，與它的研發(fā)背景、獨(dú)特的結(jié)構(gòu)組成和作用機(jī)制、臨床療效以及應(yīng)用前景密不可分。為了讓更多醫(yī)療專業(yè)人士能對(duì)這款重磅創(chuàng)新藥物有更加深入的了解，“醫(yī)學(xué)界”推出了一款針對(duì)Trop-2 ADC的闖關(guān)游戲，現(xiàn)特對(duì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)先進(jìn)行詳細(xì)梳理，期待您闖關(guān)成功。

TNBC治療現(xiàn)狀不容樂觀，亟需探索新的有效治療手段

TNBC是指病理染色報(bào)告中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（ HER2）均呈現(xiàn)陰性的乳腺癌亞型，約占乳腺癌的15%。與侵襲性腫瘤生物學(xué)和不良預(yù)后相關(guān)，其死亡率高、易復(fù)發(fā)，對(duì)激素和靶向治療都不敏感，全身標(biāo)準(zhǔn)治療手段仍以化療為主，屬于目前乳腺癌治療中最為棘手的一種亞型。

盡管近年來，靶向治療、免疫治療在晚期TNBC治療領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但是其中靶向藥物PARP抑制劑，僅針對(duì)攜帶胚系BRCA的晚期TNBC患者，治療前還需要進(jìn)行靶點(diǎn)檢測(cè)。而大多數(shù)mTNBC患者接受免疫聯(lián)合化療的一線治療后會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展，后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇僅限于化療。研究表明對(duì)于經(jīng)治的mTNBC患者，標(biāo)準(zhǔn)化療的緩解率較低，僅為10%-15%，無進(jìn)展生存期（PFS）較短，僅為2-3個(gè)月?？偟膩碚f，在過去20年中，mTNBC患者的總生存期（OS）并沒有顯著變化，且后線治療選擇較為有限，亟需探索新的有效治療方案^[1,2]。

獨(dú)特結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及作用機(jī)制是戈沙妥珠單抗革新TNBC治療局面的關(guān)鍵

隨著ADC藥物在乳腺癌治療領(lǐng)域的興起，TNBC的治療迎來了希望的曙光。戈沙妥珠單抗是全球首個(gè)被批準(zhǔn)的靶向Trop-2的ADC，其中Trop-2靶抗原是一種跨膜糖蛋白，既在細(xì)胞膜表面表達(dá)，又可以內(nèi)化單克隆抗體，在mTNBC中的表達(dá)也高達(dá)88%，而在正常組織中表達(dá)相對(duì)較低，是一種理想的ADC藥物靶點(diǎn)^[3]。

▌在藥物組成上：

1.戈沙妥珠單抗采用了特異性靶向Trop-2的人源化IgG1單克隆抗體——hRS7。hRS7不僅與Trop-2的親和力較強(qiáng)，而且免疫原性低、穩(wěn)定性高、半衰期長(zhǎng)。

2.采用可裂解的CL2A連接子，CL2A和SN-38之間的連接對(duì)特定pH條件敏感，在循環(huán)系統(tǒng)中不易水解，能降低嚴(yán)重的系統(tǒng)毒副作用。并且偶聯(lián)方式為半胱氨酸偶聯(lián)，即抗體的4個(gè)鏈間二硫鍵被還原后，最多會(huì)有8個(gè)巰基位點(diǎn)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，因而得到的ADC產(chǎn)物異質(zhì)性小、均一性高。基于此，戈沙妥珠單抗的平均藥物抗體比（DAR）可高達(dá)7.6，即單個(gè)抗體可以偶聯(lián)近8個(gè)載藥，能極大程度地提高腫瘤殺傷效應(yīng)。

3.戈沙妥珠單抗采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑——SN-38作為載藥。SN-38是化療藥物伊立替康的活性代謝物，其活性是伊立替康的1000倍，在ADC藥物采用的載藥中屬于中等毒性。并且與臨床常用化療藥物以及采用微管蛋白抑制劑作為載藥的ADC藥物的腫瘤殺傷機(jī)制不同，能有效避免交叉耐藥^[3-7]。

戈沙妥珠單抗治療mTNBC療效顯著，安全可控

戈沙妥珠單抗治療mTNBC的臨床療效也得到了有力的驗(yàn)證。ASCENT是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、III期臨床試驗(yàn)，研究納入了529例先前接受≥2線（無上限）標(biāo)準(zhǔn)化療方案[包含（新）輔助化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展，并接受了一種針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療方案的mTNBC患者]，并且100%的患者既往接受過一種紫杉類藥物治療，隨機(jī)分配至戈沙妥珠單抗組和單藥化療組（艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和卡培他濱）。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、客觀緩解率（ORR）、安全性等。

結(jié)果表明，在無腦轉(zhuǎn)移患者（468例）中，戈沙妥珠單抗相比單藥化療，能將中位PFS顯著延長(zhǎng)至5.6個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降59%，且戈沙妥珠單抗為不同亞組的患者均帶來了PFS獲益；顯著延長(zhǎng)中位OS至12.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降52%；且ORR高達(dá)35%，是化療組的7倍；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）則長(zhǎng)達(dá)6.3個(gè)月?？傮w療效十分顯著，能實(shí)現(xiàn)患者全面獲益。且在安全性方面，戈沙妥珠單抗耐受性良好，因不良事件降低劑量和停止治療的發(fā)生率較低，無治療相關(guān)死亡病例，常見不良反應(yīng)為骨髓抑制和腹瀉，可控易管理^[1]。

戈沙妥珠單抗不斷拓展乳腺癌探索邊界，并在尿路上皮癌領(lǐng)域展現(xiàn)卓越實(shí)力

值得一提的是，戈沙妥珠單抗還在包括HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療領(lǐng)域積極探索，并且將治療線數(shù)前移，在晚期一線及二線、早期乳腺癌治療領(lǐng)域開展系列臨床試驗(yàn)。此外，得益于強(qiáng)效的抗腫瘤效應(yīng)，戈沙妥珠單抗不僅在乳腺癌治療領(lǐng)域取得了令人稱贊的成績(jī)，在尿路上皮癌治療領(lǐng)域同樣表現(xiàn)卓越。

尿路上皮癌是一種起源于尿路上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，好發(fā)于由尿道、膀胱、輸尿管、腎盂等器官組成的泌尿系統(tǒng)。尿路上皮癌是中國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的5年生存率僅約為4.6%。尤其對(duì)于經(jīng)鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的尿路上皮癌患者，亟需新的治療方案^[8,9]。而II期TROPHY-U-01 Cohort1試驗(yàn)^[10]表明，戈沙妥珠單抗針對(duì)既往接受過一種含鉑化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，中位PFS可長(zhǎng)達(dá)5.4個(gè)月，中位OS長(zhǎng)達(dá)10.5個(gè)月，ORR達(dá)27%，無疑為晚期尿路上皮癌患者帶來了巨大的生存希望?；诖搜芯康耐黄?，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于晚期尿路上皮癌患者的三線及以上治療。

通過閱讀上述知識(shí)點(diǎn)，相信您對(duì)于Trop-2靶向ADC藥物的相關(guān)概念有了一定程度的了解，那么快來闖關(guān)測(cè)試一下吧！

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