開創(chuàng)ICIs新時代的是百時美施貴寶公司的CTLA-4單克隆抗體伊匹單抗（Ipilimumab），于2011年FDA批準用于治療惡性黑色素瘤。隨后PD-(L)1單抗帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武單抗（Nivolumab）等一些列免疫檢查點抑制劑陸續(xù)被用于惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、尿路上皮癌等多種惡性腫瘤治療中，并被證實比傳統(tǒng)化療毒副作用更小、（一旦起效）腫瘤應答持續(xù)時間更長。

然而在國內(nèi)，免疫檢查點抑制劑很長一段時間都是以臨床研究的方式用于患者的治療，這種情況直到2018年才發(fā)生了改變。2018年6月15日，Opdivo（Nivolumab）在國內(nèi)上市，獲批用于治療經(jīng)過系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌；7月25日，Keytruda（Pembrolizumab）獲批上市，用于一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。盡管上述兩款PD-(L)1單抗在中國的價格是全球最低的，但仍會給多數(shù)中國患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔。

考慮到遺傳背景差異、供需不平衡、經(jīng)濟條件限制等因素，基于中國人群數(shù)據(jù)的國產(chǎn)ICIs獲批上市是大勢所趨。百濟神州、信達、君實和恒瑞等PD1單抗處于國產(chǎn)藥物研究的第一梯隊。2018年12月17日，首個國產(chǎn)的PD-(L)1單抗特瑞普利單抗注射液獲得SFDA的批準上市，用于一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。緊隨其后，12月28日SFDA又批準了第二款國產(chǎn)PD-(L)1單抗信迪利單抗注射液用于復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。然而在泌尿系統(tǒng)腫瘤中，特別是尿路上皮癌中，國產(chǎn)PD-(L)1的數(shù)據(jù)并不是太多。

在高加索人群中進行的替雷利珠單抗（Tislelizumab，PD-1單抗，百濟神州）用于治療尿路上皮癌的Ⅰ期臨床試驗報道了27%的客觀緩解率（ORR）和 53%的疾病控制率（DCR）數(shù)據(jù)結(jié)果。同樣，替雷利珠單抗在中國人群中也開展了一系列研究。根據(jù)替雷利珠單抗用于330例實體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在納入的15例PD-L1陽性尿路上皮癌患者中，總的ORR為33.3%，DCR達到了53.3%。由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院牽頭的替雷利珠單抗用于晚期尿路上皮癌二線治療的Ⅱ期臨床試驗目前已入組結(jié)束，共納入110例患者。在我中心入組的12名患者中，目前1例達到完全緩解（CR），4例患者為部分緩解（PR），只有1例患者因疾病進展（PD）出組。在安全性方面，國產(chǎn)PD1單抗最常見的治療相關(guān)不良反應為疲勞、皮疹、惡心、疼痛及蛋白尿等；3級以上治療相關(guān)不良反應率較低。

JS001（特瑞普利單抗，Terepril，君實）的治療晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的多中心、Ⅱ期臨床試驗在2018年6月份公布了初步的數(shù)據(jù)，入組的33例尿路上皮癌患者中，8例患者達到部分緩解（PR），13例患者達到穩(wěn)定（SD），客觀緩解率（ORR）為29.6%，疾病控制率（DCR）為77.8%。對比國外數(shù)據(jù)，Keytruda（Pembrolizumab）用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一、二線治療的ORR分別為29%、21%。與國外的ICIs相比，JS001用于中國尿路上皮癌患者可能會達到相似的療效，我們期待Ⅱ期臨床試驗的最終結(jié)果。根據(jù)報道，JS001引起的多為1、2級不良反應，如肝酶升高、高血糖癥、血淀粉酶升高、貧血及甲狀腺功能減退等。

總而言之，國產(chǎn)PD-(L)1抑制劑在國人中的有效率不亞于國外同類產(chǎn)品，且安全性相當。但因為基于國內(nèi)人群大樣本證據(jù)的缺乏以及臨床試驗開展時間遠遠晚于國外同類研究，仍然需要經(jīng)過一段時間的數(shù)據(jù)積累后方能得到最終的結(jié)論。相信在不久的將來，國產(chǎn)PD1的研究方向也將由二線治療逐漸向一線治療及高危尿路上皮癌術(shù)后輔助轉(zhuǎn)變，并且由晚期或局部晚期腫瘤向早期非肌層浸潤性尿路上皮癌轉(zhuǎn)變。