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王先森日記第37篇:看看杜克大學(xué)博士如何看待基因編輯

 文明世界拼圖 2018-11-27

很多人都以為基因編輯是21世紀(jì)的新鮮名詞,其實(shí)不然。在人類社會(huì)發(fā)展的歷史上,我們一直在嘗試做基因編輯的事情。比如,把鯽魚(yú)培育成用于觀賞的金魚(yú),再比如培育雜交水稻,優(yōu)化農(nóng)作物品種等等。這些例子,都可以看作是粗獷的“基因編輯”,也就是通過(guò)育種的方式,篩選人們想要的特征。從基因?qū)用嫔蟻?lái)說(shuō),控制特定的表型正是“基因編輯”的終極目標(biāo)。

古時(shí)候沒(méi)有分子生物學(xué),也不知道什么是基因,所以只能通過(guò)雜交和選育來(lái)獲得目標(biāo)的表型。

而進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代的今天,我們已經(jīng)可以通過(guò)科學(xué)手段了解基因的?0?2DNA?0?2序列以及它在生物體中所起到的作用。那么下一步,就是精準(zhǔn)地對(duì)某一個(gè)或者某幾個(gè)基因進(jìn)行編輯,從而控制特定的表型了。今天,我將和你聊聊基因編輯近幾年的創(chuàng)新以及目前它所存在的問(wèn)題。

一、基因編輯的技術(shù)手段

先來(lái)看看科學(xué)家們?yōu)榱私鉀Q編輯基因的問(wèn)題,在技術(shù)手段上所作的創(chuàng)新。

人類基因組序列中基因的數(shù)量有數(shù)萬(wàn)個(gè),精準(zhǔn)定位和編輯某個(gè)基因的問(wèn)題一直到2006年第一個(gè)基因編輯酶?0?2ZNF?0?2的出現(xiàn),人們才看到了一絲希望的曙光。隨后?0?2TALEN?0?2和?0?2CRISPR?0?2的發(fā)現(xiàn)終于讓基因編輯在技術(shù)上變得相對(duì)容易,而?0?2CRISPR-Cas9?0?2技術(shù)更是把基因編輯技術(shù)推向新高潮。

當(dāng)然,不管是?0?2ZNF,還是?0?2TALEN?0?2和?0?2CRISPR,它們的基本原理都是一樣的。這三種編輯技術(shù)要完成一次編輯,都需要“定位器”“剪刀”和“修補(bǔ)匠”三個(gè)功能模塊的合作。

具體來(lái)說(shuō),作為“定位器”的?0?2DNA?0?2序列特異性識(shí)別部分,負(fù)責(zé)識(shí)別?0?2DNA?0?2序列的位置,給“剪刀”帶路;作為“剪刀”的核酸酶負(fù)責(zé)把特定的?0?2DNA?0?2雙鏈結(jié)構(gòu)一刀兩斷;作為“修補(bǔ)匠”的?0?2DNA?0?2修復(fù)系統(tǒng)負(fù)責(zé)在發(fā)現(xiàn)?0?2DNA?0?2結(jié)構(gòu)斷裂后啟動(dòng)修復(fù)功能。

這其中,“修補(bǔ)匠”是生物體自帶的,而“定位器”加“剪刀”的系統(tǒng),就是科學(xué)家們苦苦尋找和嘗試改良的部分。要想高效地編輯基因,“定位器”必須足夠精準(zhǔn),而“剪刀”必須足夠鋒利。那么,在這三種基因編輯工具中,如果說(shuō)?0?2ZFN?0?2和?0?2TALEN?0?2像是李逵拿著斧頭,有時(shí)候會(huì)傷及無(wú)辜,那么?0?2CRISPR-Cas9?0?2技術(shù)就像是小李飛刀,更加例無(wú)虛發(fā)。這是基因編輯技術(shù)的一大創(chuàng)新。

二、尋找該改寫(xiě)的基因

好,基因編輯技術(shù)解決了編輯基因的問(wèn)題,那么,要怎樣才能從茫茫?0?2DNA?0?2序列中找到影響疾病發(fā)展或者影響動(dòng)植物成長(zhǎng)的關(guān)鍵基因呢?

這個(gè)問(wèn)題直到現(xiàn)在也沒(méi)有系統(tǒng)性的解決方案,我們只能根據(jù)以往文獻(xiàn)、臨床病人資料,再加上分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定某個(gè)基因在疾病發(fā)展中的作用。

雖然?0?2CRISPR?0?2技術(shù)的出現(xiàn)讓大家站在了同一起跑線上,但是懂得該編輯哪個(gè)或哪些基因的人才更有可能在自己的領(lǐng)域異軍突起。由于不同物種的基因組不同,即使相同的基因編輯手段也需要優(yōu)化各種條件,而這是一個(gè)需要積累的過(guò)程。

舉個(gè)例子,美國(guó)明尼蘇達(dá)州的?0?2Calyxt?0?2公司是農(nóng)作物育種領(lǐng)域的優(yōu)秀范例。Calyxt?0?2起初將?0?2TALEN?0?2基因編輯技術(shù)用于農(nóng)作物,開(kāi)發(fā)出一系列高含油量大豆、高纖維小麥、高抗旱大豆產(chǎn)品,而且很快這些產(chǎn)品將成為商業(yè)化品種上市。從2016年開(kāi)始,Calyxt?0?2申請(qǐng)了利用?0?2CRISPR?0?2實(shí)現(xiàn)基因編輯農(nóng)作物的12項(xiàng)專利。

另一家公司?0?2Recombinetics?0?2則將基因編輯技術(shù)應(yīng)用在畜牧業(yè)、家禽和水產(chǎn)上。比如現(xiàn)在農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)的奶牛品種頭上有牛角,這些牛角給它們相互打鬧以及農(nóng)場(chǎng)工人帶來(lái)了威脅。而阿根廷的安格斯肉牛品種天然沒(méi)有牛角,Recombinetics?0?2公司就通過(guò)基因編輯成功地培育出不長(zhǎng)牛角的奶牛。

另外,還有一家不得不提的公司是基因工程初創(chuàng)企業(yè)?0?2eGenesis,它致力于利用?0?2CRISPR?0?2技術(shù)去除豬基因組中潛在的病毒基因,培育能夠?yàn)槿祟愄峁┢鞴僖浦补w的豬種。

這幾家企業(yè)都出自對(duì)植物或動(dòng)物基因編輯歷史悠久、學(xué)術(shù)成果等身的實(shí)驗(yàn)室;它們?cè)缭?0?2TALEN?0?2時(shí)代,甚至更早時(shí)就開(kāi)始了基因編輯產(chǎn)品轉(zhuǎn)化方向的研發(fā),然后在?0?2CRISPR?0?2出現(xiàn)之后跟上時(shí)代潮流,它們利用本身積累的經(jīng)驗(yàn),迅速搶占了各自所在的細(xì)分領(lǐng)域的先機(jī)。

三、人體基因治療所面臨的挑戰(zhàn)

好,剛才我們主要介紹了基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新和突破,尤其是?0?2CRISPR?0?2技術(shù)的誕生,讓基因編輯更廉價(jià)和易操作。

那么,掌握這項(xiàng)技術(shù)就能夠創(chuàng)業(yè)開(kāi)發(fā)出新的基因治療產(chǎn)品了嗎?

關(guān)于基因編輯的應(yīng)用,我們說(shuō)在農(nóng)牧業(yè)上的應(yīng)用幾年之內(nèi)就可能有產(chǎn)品上市,而最讓人期待的人體基因治療可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間。

在人體上運(yùn)用基因編輯技術(shù),最大的挑戰(zhàn)在于載體技術(shù)。在農(nóng)作物上進(jìn)行基因編輯,我們可以保留編輯成功的細(xì)胞,扔掉編輯失敗的或者編輯錯(cuò)的細(xì)胞。但是在人體內(nèi),基因編輯工具必須確保有效輸送到需要編輯的細(xì)胞上,而這正是體內(nèi)基因編輯最難的地方。

目前,人體基因編輯輸送方式有體內(nèi)輸送和體外輸送兩種。其中體內(nèi)輸送的安全性隱患更大,所以控制更嚴(yán)格。體外輸送是抽取血液到體外,提取血液細(xì)胞編輯之后再輸回人體,雖然更易控制和操作,但是只能用于血液細(xì)胞。正因如此,能夠在體外操作基因編輯的細(xì)胞成為了基因治療的先鋒。

迄今為止,歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市的兩個(gè)基因治療藥物?0?2Glybera?0?2和?0?2Strimlevis?0?2都是體外輸送的。前者用于治療先天性脂蛋白分解??;后者治療的是另一種重癥聯(lián)合免疫缺陷。

你可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這些適用癥怎么聽(tīng)都沒(méi)聽(tīng)過(guò)呢?

確實(shí)是這樣,因?yàn)榛蛑委熋媾R太多技術(shù)挑戰(zhàn)。在研發(fā)初期,醫(yī)藥公司都只敢從“非常嚴(yán)重的罕見(jiàn)遺傳病”入手,這樣產(chǎn)品才更容易通過(guò)審批上市。比如前面剛提到的重癥聯(lián)合免疫缺陷,它的新生兒發(fā)病率預(yù)計(jì)在二十萬(wàn)到百萬(wàn)分之一。

四、后CRISPR時(shí)代基因編輯走向何方?

盡管?0?2CRISPR?0?2技術(shù)引爆了基因編輯和基因治療的熱點(diǎn),盡管這些基因編輯技術(shù)看上去幾乎無(wú)所不能,但事實(shí)上,它們?nèi)匀淮嬖趦蓚€(gè)明顯的缺陷:

一是潛在的脫靶效應(yīng),指的是基因編輯工具編輯了目標(biāo)基因以外的基因。

二是修復(fù)過(guò)程不可控?;蚓庉嫻ぞ咧回?fù)責(zé)“剪”,而修復(fù)過(guò)程在不同的細(xì)胞結(jié)果不同。有時(shí)會(huì)因?yàn)樾迯?fù)過(guò)于完全而導(dǎo)致編輯根本不發(fā)生;有時(shí)也會(huì)因?yàn)樾迯?fù)而引入別的突變。

正是由于這些缺陷,使我們不能直接運(yùn)用編輯后的細(xì)胞,而是要反復(fù)確認(rèn)細(xì)胞內(nèi)是否發(fā)生了我們想要的編輯。照目前的技術(shù)看來(lái),這些缺陷暫時(shí)無(wú)法解除。

那么,究竟有沒(méi)有可能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的基因編輯呢?

這希望大概要寄托在合成基因組學(xué)家身上了。

如果說(shuō)基因測(cè)序技術(shù)讓我們能夠“讀”出?0?2DNA?0?2編碼,那么基因組全合成技術(shù)就是希望實(shí)現(xiàn)“寫(xiě)”?0?2DNA?0?2序列的功能。早在2003年,基因狂人?0?2Craig?0?2Venter?0?2牽頭合成了?0?25000DNA?0?2序列的基因;2014年,多國(guó)科學(xué)家協(xié)作合成了啤酒酵母的一條染色體。如果基因合成能夠迎來(lái)像基因測(cè)序一樣的指數(shù)級(jí)別發(fā)展,很可能不需要“編輯”,我們就能直接合成想要的?0?2DNA?0?2了。當(dāng)然,這些暫時(shí)停留在想象階段,即使能夠“寫(xiě)”,也存在更多有待解決的問(wèn)題。不過(guò)技術(shù)發(fā)展常常比我們想象的還要快,未來(lái)何時(shí)實(shí)現(xiàn),就讓我們拭目以待吧。

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