免疫治療研究碩果不斷

Ⅳ期肺癌作為腫瘤的“頭號殺手”，其治愈率的提高可以標志著肺癌治療水平的提升。2018 AACR年會和2018 ASCO年會之后，Ⅳ期肺癌中無靶向治療指征的患者采用PD-L1或PD-1的免疫治療，以及PD-L1表達低的患者采用免疫治療加常規(guī)化療，已經(jīng)成為一線的標準治療方案。免疫治療使得Ⅳ期的肺癌的5年生存率從＜5%以下，提高至＞15%。

至此，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的指南當中，對于無靶向治療指征的患者，常規(guī)的化療正式退居二線，而免疫治療或是免疫治療聯(lián)合常規(guī)化療成為了標準治療。

2018WCLC三項重大進展

對于手術(shù)不能切除的Ⅲ期肺癌患者，同步放化療之后加用鞏固性免疫治療能夠明顯延長其生存期，研究顯示，同步放化療之后加用鞏固性的PD-L1免疫治療可提高患者無進展生存（PFS）期及總生存（OS）期，研究結(jié)果分別于去年底和今年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Eng J Med），該方法將該類患者2年OS率提高到66%，截止目前尚未達到中位生存期，預測能夠從28個月提高到40個月以上。這是自同步放化療提高生存期之后，近十幾年內(nèi)，第一項用新方法——鞏固免疫治療，可以提高該類患者生存期的研究。

此外，該療法對PD-L1低表達和高表達的患者結(jié)果不同，亞組分析顯示，對PD-L1高表達的和表達陽性的患者療效明顯，而對于PD-L1表達低于1%的患者，療效并不明顯，提示其將來可作為Ⅲ期肺癌PD-L1表達的生物指標。其次，在同步放化療之后兩周內(nèi)接受PD-L1免疫治療的患者，其生存期高于兩周之后接受免疫治療的患者，提示早期接受免疫治療效果可能會更好。這給予我們一個新的啟示，有可能同步放化療再加免疫治療，然后再加鞏固性化療效果更佳。M.D.安德森癌癥中心研究團隊第1次報告了Ⅲ期肺癌同步放化療再加PD-L1免疫治療再加上鞏固的比較免疫治療的結(jié)果，研究結(jié)果顯示患者能夠耐受，由于因為不是隨機研究，沒法進行循證比較。怎樣將放化療與免疫治療優(yōu)化組合，以及怎么利用生物指標指導治療成為現(xiàn)在的熱點和重要課題。

ALTA-1L 隨機Ⅲ期試驗結(jié)果顯示：針對ALK基因突變的三代ALK靶向藥布加替尼（brigatinib），與原一線ALK一代藥物克唑替尼（crizotinib）相比，明顯提高了ALK基因突變的Ⅳ期肺癌患者的無進展生存期（PFS），且對血腦屏障的穿透性比克唑替尼更好，已成為ALK基因突變患者的標準治療，或?qū)⒓尤氲絅CCN指南成為ALK基因突變的一線治療的選擇之一。

小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度非常大，生存期及中位生存期非常差的惡性腫瘤，IMpower133研究顯示，對于轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌，atezolizumab免疫治療聯(lián)合常規(guī)的化療順鉑/卡鉑 依托泊苷，將患者中位總生存時間由10.3個月增加到12.3個月，該研究第1次顯示了免疫治療延長了轉(zhuǎn)移性SCLC患者的生存期，研究結(jié)果同步發(fā)表于報告當天的N Eng J Med上。 在這里有幾點提示，①免疫治療對小細胞性肺癌有效；②由于其治療有效率不高，提示免疫治療只對某些患者有效，因此發(fā)現(xiàn)免疫治療的敏感生物指標非常重要。

2018 WCLC三大討論熱點

在非小細胞肺癌（NSCLC）且發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，何時提供局部治療，局部治療是否能達到根治以及局部治療的時間；如果寡轉(zhuǎn)移需要近一步治療，局部治療應該首選外科手術(shù)還是放射治療，雖然目前還有爭議，絕大部分醫(yī)生還是在對Ⅳ期肺癌寡轉(zhuǎn)移治療上選擇放射治療。

正在接受靶向治療的基因突變的患者，如果出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，是繼續(xù)靶向治療，還是提前應用放射治療（全腦放射或放射外科治療），也在會被熱烈討論。

盡管目前缺乏更詳盡的研究資料，且對患者的選擇、局部放療的最佳時期仍有爭論，但公認以下3種情況需要及早進行全腦或者放射外科治療：①出現(xiàn)顱腦癥狀；②顱內(nèi)病灶單發(fā)，或只有2、3個，選用放射外科有可能實現(xiàn)根治；③顱內(nèi)腫塊較大（2~3 cm左右），進一步增大會出現(xiàn)癥狀，有生命危險。

更多爭議體現(xiàn)在，多發(fā)或無癥狀的較小腦轉(zhuǎn)移，在有靶向藥物治療指征的情況下，是否需要全腦照射或局部照射。特別是在目前新一代靶向藥物對血腦屏障的穿透性的提高，更加需要進一步探討如何優(yōu)化治療。

理論上，免疫治療與放射治療可以得到“1 1＞2”的效果，但如何最大化還在不斷摸索,將二者優(yōu)化組合是目前的熱門研究話題。張教授就免疫治療與放射外科聯(lián)合治療方案探索的研究結(jié)果，在本次會議上進行了報告及專家討論。在本月，張教授也即將在近期將發(fā)表關(guān)于I-SABR策略的研究結(jié)果，并提出自己的見解和證據(jù)。

通過會議內(nèi)容，可以看出，目前肺癌治療研究的幾個特點。①免疫治療在Ⅳ期肺癌中起到了“龍頭老大”的作用，地位再次得到鞏固。②免疫治療在Ⅲ期肺癌中進入標準治療，與放化療一起成為“陸、海、空三軍”治療中的重要組成部分。③Ⅰ期肺癌與可手術(shù)切除肺癌的免疫治療研究，如火如荼，這包括I-SABR聯(lián)合免疫治療，可手術(shù)切除早中期肺癌誘導性免疫治療在術(shù)后的效果，目前數(shù)據(jù)比較樂觀，似乎可以提示早中期肺癌應該用免疫治療其效果可能要好于晚期肺癌。④新一代的靶向治療效果更好，毒性更小，血腦穿透性更好。

其他研究

一項關(guān)于惡性間皮瘤研究，得出了陰性結(jié)果。目前研究顯示，順鉑和培美曲塞標準治療聯(lián)合靶向藥物的結(jié)果顯示，患者生存期和無進展生存期都跟對照組無差別，提示靶向藥物在惡性間皮瘤治療上沒有重大突破。

在肺癌發(fā)病方面，中國要徹底改觀肺癌這個頭號殺手，首先是預防，研究顯示抽煙的人一半以上會得到肺癌或者因吸煙相關(guān)其他疾病死亡，因此戒煙是控制肺癌的重中之重。其次是早期篩查，歐洲研究驗證了肺癌篩查和高?；颊逤T肺癌篩查提高了早期診斷，延長了生存期；再次對肺癌患者采取綜合標準治療。綜上所述，攻克肺癌的三大法寶：預防第一、早期篩查第二、綜合標準治療第三。

編輯 | 賈春實

實習編輯 | 郝冉

（中國醫(yī)學論壇報）