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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究最終分析公布，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療方案。2021年世界肺癌大會(huì)（WCLC）于9月8日-14日以線上虛擬會(huì)議形式召開，作為肺癌領(lǐng)域最具影響力的會(huì)議之一，會(huì)上公布了大量肺癌相關(guān)的最新學(xué)術(shù)前沿成果。當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月8日，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授報(bào)告了帕博利珠單抗加化療治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究最終分析結(jié)果（摘要號(hào)：P17.01）。對(duì)此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道有幸邀請(qǐng)到程穎教授對(duì)該研究結(jié)果以及肺鱗癌的治療現(xiàn)狀和未來(lái)探索方向進(jìn)行了深入解讀。
研究題目 WCLC公布KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究最終分析：帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌，OS達(dá)30.1個(gè)月！KEYNOTE-407研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，比較帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性，主要研究終點(diǎn)是總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS），次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性，探索性終點(diǎn)包括第二次無(wú)進(jìn)展生存（PFS2）等指標(biāo)。KEYNOTE-407全球隊(duì)列在2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議進(jìn)行了中期分析，首次報(bào)道了PFS和OS數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月，結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善了患者的PFS和OS。該結(jié)果于2018年9月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，2018年10月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌的適應(yīng)證。在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議報(bào)道了最終分析結(jié)果，中位隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月，結(jié)果顯示，PFS（8.0個(gè)月vs 5.1個(gè)月，HR 0.57）和OS（17.1個(gè)月vs 11.6個(gè)月，HR 0.71）持續(xù)獲益，并首次報(bào)道了PFS2結(jié)果，兩組的PFS2分別為13.9個(gè)月和9.1個(gè)月，說(shuō)明即使研究允許化療組進(jìn)展后交叉給予帕博利珠單抗治療，一線帕博利珠單抗聯(lián)合化療仍具有更長(zhǎng)的PFS2，研究結(jié)果支持一線使用免疫治療。在今年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上，KEYNOTE-407研究公布了3年隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為40.1個(gè)月，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組3年OS率分別為29.7%和18.2%，免疫聯(lián)合化療初步顯示了長(zhǎng)期生存獲益。②KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究在KEYNOTE-407研究全球隊(duì)列中，僅納入了少量的中國(guó)患者（n=15），為了在中國(guó)獲批適應(yīng)證，在中國(guó)人群中進(jìn)行了擴(kuò)展隊(duì)列研究。在2019年11月23日ESMO Asia會(huì)議，程穎教授代表中國(guó)13家研究中心報(bào)道了中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，共入組125例患者，其中包括全球隊(duì)列中15例患者和中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列110例患者。中位隨訪時(shí)間為10.4個(gè)月，兩組達(dá)到OS的事件數(shù)分別為24.6%和46.7%，PFS的事件數(shù)分別為63.1%和90.0%。結(jié)果顯示，中國(guó)人群與全球人群數(shù)據(jù)對(duì)比，OS和PFS結(jié)果整體上與全球數(shù)據(jù)基本保持一致。在降低疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列研究和全球隊(duì)列研究OS的HR值分別為0.44和0.71，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在中國(guó)人群有更好的總生存獲益趨勢(shì)。基于這樣的研究結(jié)果，在KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究結(jié)果公布2天后國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）就批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的適應(yīng)證，開啟中國(guó)肺鱗癌免疫一線治療新時(shí)代。今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究報(bào)道了方案規(guī)定的最終分析結(jié)果。中位隨訪時(shí)間為28.1個(gè)月，安慰劑組后續(xù)有65%的患者接受了免疫治療，免疫聯(lián)合治療組仍顯示了具有持續(xù)的OS獲益，兩組的OS分別為30.1個(gè)月和12.7個(gè)月。本次會(huì)議也首次報(bào)道了兩組患者2年的OS率，兩組2年OS率分別為56.9%和31.7%，2年P(guān)FS率分別為24.2%和3.3%，免疫聯(lián)合化療組均顯著的優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組。
KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究OS結(jié)果
KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究PFS結(jié)果無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合化療組均具有顯著的OS獲益，且隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全事件。
KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究關(guān)鍵亞組OS結(jié)果
KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究關(guān)鍵亞組PFS結(jié)果這是目前中國(guó)肺鱗癌患者最長(zhǎng)隨訪時(shí)間的免疫聯(lián)合化療一線治療數(shù)據(jù)，結(jié)果證實(shí)免疫聯(lián)合化療可以獲得長(zhǎng)期生存獲益，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療方案。填補(bǔ)空白！帕博利珠單抗聯(lián)合化療為中國(guó)肺鱗癌患者帶來(lái)長(zhǎng)生存的曙光在我國(guó)，肺鱗癌患者約占NSCLC的30%左右，鱗癌的治療策略與腺癌差異較大，鱗癌極少有靶向治療的機(jī)會(huì)，一線也無(wú)法應(yīng)用抗血管生成治療。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，晚期鱗癌患者的治療仍然是以化療為主，但總體上化療療效十分有限，中位生存時(shí)間僅有8-12個(gè)月。因此，亟需有效的治療手段改善晚期肺鱗癌患者的生存狀態(tài)。KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究是第一個(gè)在中國(guó)肺鱗癌人群進(jìn)行免疫聯(lián)合化療的臨床研究，基于此項(xiàng)研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)了第一個(gè)肺鱗癌一線免疫聯(lián)合化療的適應(yīng)證，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌指南也將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑作為晚期肺鱗癌患者一線治療的I級(jí)推薦（IA類證據(jù)）。KEYNOTE-407是目前肺鱗癌領(lǐng)域一線免疫聯(lián)合化療方案隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的III期臨床研究，也是目前唯一具有成熟的OS數(shù)據(jù)并顯示生存獲益的免疫聯(lián)合化療的臨床研究。KEYNOTE-407研究實(shí)現(xiàn)了肺鱗癌免疫一線治療全人群的覆蓋，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合化療均具有顯著的生存獲益。因此，帕博利珠單抗聯(lián)合化療是臨床實(shí)踐中肺鱗癌患者一線治療的優(yōu)選方案。KEYNOTE-407中國(guó)擴(kuò)展研究填補(bǔ)了近二十年來(lái)中國(guó)晚期肺鱗癌治療史的空白，極大地改善了中國(guó)晚期肺鱗癌患者的生存現(xiàn)狀，讓晚期肺鱗癌患者也看到了長(zhǎng)期生存的曙光，開啟中國(guó)肺鱗癌免疫一線治療新時(shí)代，成為肺鱗癌治療史上的里程碑事件。晚期肺鱗癌一線治療，根據(jù)PD-L1表達(dá)水平合理選擇免疫治療策略近年來(lái)，免疫治療在肺癌領(lǐng)域快速發(fā)展，已經(jīng)成為驅(qū)動(dòng)基因陰性患者不可或缺的治療手段。肺癌免疫一線治療通常根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平合理選擇免疫治療策略，根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平可將患者分為高表達(dá)（PD-L1≥50%）、低表達(dá)（PD-L1 1%-49%）和表達(dá)陰性（PD-L1＜1%）三類人群，目前晚期肺鱗癌一線治療方案在我國(guó)獲批的有免疫單藥治療和免疫聯(lián)合化療兩種治療策略。對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群，KEYNOTE-024研究最早證實(shí)帕博利珠單抗單藥治療NSCLC可以改善OS。該研究免疫治療組和化療組鱗癌患者的比例分別為18.8%和17.9%，PFS的HR值在鱗癌和非鱗癌患者中分別為0.35和0.55，免疫單藥治療在鱗癌患者中獲益顯著，更新的隨訪數(shù)據(jù)顯示免疫單藥治療NSCLC的5年OS率達(dá)31.9%。IMpower110（免疫治療組和化療組鱗癌患者比列分別為25.2%和23.5%）和EMPOWER-Lung1（免疫治療組和化療組鱗癌患者比列分別為43.1%和43.2%）兩項(xiàng)III期研究再次驗(yàn)證了阿替利珠單抗和cemiplimab單藥治療可以改善PD-L1高表達(dá)人群的生存。目前，NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗和阿替利珠單抗可以用于PD-L1高表達(dá)人群的一線治療。然而，對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群，免疫單藥治療是否已經(jīng)足夠，或者免疫聯(lián)合化療能否更勝一籌，目前尚缺乏前瞻性研究比較兩種治療策略的優(yōu)劣。在臨床實(shí)踐中，如果患者的腫瘤負(fù)荷較大，而且體能狀態(tài)較好，對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群也會(huì)考慮給予患者免疫聯(lián)合化療的治療策略。對(duì)于PD-L1表達(dá)為1%-49%的人群，基于KEYNOTE-042的研究結(jié)果，帕博利珠單抗單藥治療的適應(yīng)證擴(kuò)大到PD-L1≥1%的人群。該研究中免疫單藥組和化療組鱗癌患者的比例分別為38%和39%，研究結(jié)果證實(shí)對(duì)于PD-L1低表達(dá)人群免疫單藥也是可以選擇的治療策略，但是亞組分析提示PD-L1≥1%人群OS的獲益主要來(lái)源于高表達(dá)人群。在PD-L1低表達(dá)人群中，選擇免疫單藥還是免疫聯(lián)合化療的策略，目前也尚缺乏兩種治療策略頭對(duì)頭比較的臨床研究。今年ASCO會(huì)議一項(xiàng)研究匯總了FDA獲批的免疫聯(lián)合化療和免疫單藥治療的8項(xiàng)III期研究數(shù)據(jù)，共2108名患者納入分析（PD-L1 1%-49%），探索免疫聯(lián)合化療對(duì)比免疫單藥的有效性，兩組肺鱗癌患者的比列分別為23%和37%。結(jié)果顯示，與免疫單藥治療的患者相比，接受免疫聯(lián)合化療患者具有更長(zhǎng)的PFS和OS，研究結(jié)果支持在PD-L1低表達(dá)人群中，免疫聯(lián)合化療是更為優(yōu)選的治療策略。但是，如果患者的體能狀態(tài)較差，不能耐受化療或者不愿意接受化療，帕博利珠單抗單藥治療也是可以選擇的治療策略。③PD-L1陰性或PD-L1狀態(tài)未知的人群對(duì)于PD-L1陰性或PD-L1狀態(tài)未知的人群，基于KEYNOTE407研究結(jié)果，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以改善患者的PFS和OS；此外，在RATIONALE 307和ORIENT 12兩項(xiàng)III期研究中，也證實(shí)了替雷利珠單抗和信迪利單抗聯(lián)合化療也可以改善肺鱗癌患者的PFS，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。因此，對(duì)于PD-L1陰性人群或PD-L1狀態(tài)未知人群，應(yīng)該給予免疫聯(lián)合化療的治療策略。免疫治療推動(dòng)NSCLC進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代，從晚期肺癌的二線治療到一線治療，再到局晚期肺癌的鞏固治療，免疫治療均大獲成功并改變了臨床實(shí)踐，對(duì)于早期肺癌的新輔助治療和輔助治療近期也展現(xiàn)了良好的療效，有望再次改寫肺癌的治療格局。但是，免疫治療也有很多問(wèn)題懸而未決，未來(lái)仍需要進(jìn)一步探索。首先，需要探索如何進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療策略。目前，多種免疫治療模式獲批晚期NSCLC的一線治療，包括免疫單藥、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合化療及抗血管治療、雙免疫聯(lián)合治療，以及雙免疫聯(lián)合短程化療；同時(shí)，仍有很多新型的免疫靶點(diǎn)藥物正在探索中，包括作用于免疫檢查點(diǎn)共抑制性受體（LAG3、TIM3、BTLA、TIGIT等）、協(xié)同刺激分子（CD137、OX40、CD40、GITR等）以及作用于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（MDSCs、Tregs）等新型免疫藥物，雙克隆抗體、CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、細(xì)胞因子以及癌癥疫苗等研究也在如火如荼開展。未來(lái)，如何合理的選擇免疫治療策略，需要根據(jù)患者的腫瘤免疫分型（分為免疫炎癥型、免疫豁免型、免疫沙漠型）以及腫瘤微環(huán)境特征，采取精準(zhǔn)的免疫聯(lián)合治療策略。其次，需要進(jìn)一步探索免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，尋找免疫治療的生物標(biāo)記物仍然是未來(lái)研究的重點(diǎn)。除了PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TMB），腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的密度、表型和多樣性、免疫抑制的生物標(biāo)志物（如LAG-3、Tregs、MDSCs等）、腫瘤基因組特征（正向基因：KRAS、P53、DDR、PBRM1；負(fù)向基因：EGFR、ALK、STK11、PTEN、B2M、JAK1/2）、患者胚系遺傳因素（如HLA-I類多樣性、HLA-I類等位基因LOH等）、新抗原克隆性、T細(xì)胞炎性微環(huán)境和宿主腸道微生物等眾多生物標(biāo)志物與NSCLC免疫治療療效的相關(guān)性也正在探索中。未來(lái)，需要匯集多個(gè)維度數(shù)據(jù)，建立預(yù)測(cè)免疫治療療效的模型，給予患者個(gè)體化的免疫治療策略。再次，需要進(jìn)一步了解免疫治療的耐藥機(jī)制，克服免疫治療耐藥。免疫治療一部分患者會(huì)產(chǎn)生持久的免疫應(yīng)答反應(yīng)，但是絕大部分患者會(huì)發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，免疫治療后的耐藥機(jī)制受多種因素影響，目前了解的免疫治療的耐藥機(jī)制主要分為三個(gè)方面：腫瘤內(nèi)部相關(guān)耐藥機(jī)制、腫瘤細(xì)胞外部耐藥機(jī)制和宿主相關(guān)因素。腫瘤內(nèi)部相關(guān)耐藥機(jī)制包括某些驅(qū)動(dòng)基因的活化、抑癌基因失活、腫瘤突變負(fù)荷及新抗原降低、腫瘤抗原遞呈能力下降、PD-L1表達(dá)變化、WNT/β-catenin信號(hào)通路持續(xù)激活、IFNγ信號(hào)缺失等機(jī)制；腫瘤細(xì)胞外部耐藥機(jī)制即免疫微環(huán)境方面，指除外腫瘤細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境內(nèi)與免疫抑制功能相關(guān)的細(xì)胞成分及細(xì)胞因子成分增加；此外，其他方面如宿主相關(guān)因素也會(huì)影響免疫抑制劑的療效，主要包括身體免疫狀態(tài)、腸道菌群種類以及抗生素或激素藥物使用等。目前對(duì)于耐藥機(jī)制仍缺乏深入挖掘，未來(lái)，需要在對(duì)免疫學(xué)深入研究的基礎(chǔ)上，了解免疫治療耐藥的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制，從根本上逆轉(zhuǎn)免疫治療的耐藥，讓免疫治療真正實(shí)現(xiàn)治愈肺癌。
- 二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
- 享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
- 吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
- 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)
- CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員
- 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
- CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
- CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員
- 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員
- 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員
- 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
- 全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員
- 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
- 吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員
- 吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員
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