GLOBOCAN 2018年的最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌年新發(fā)病例57.2萬(wàn)，死亡50.9萬(wàn)。其中，東亞是全球食管癌的高發(fā)地區(qū)，中國(guó)更是食管癌的重災(zāi)區(qū)，2018年陳萬(wàn)青等發(fā)表于Chinese Journal of Cancer Research的《中國(guó)2014年癌癥發(fā)病率和死亡率》統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2014年新發(fā)食管癌25.8萬(wàn)，死亡19.3萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率分別位列全部惡性腫瘤的第六和第四位，是威脅我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤。我國(guó)食管癌流行的特點(diǎn)是發(fā)病率男性高于女性，農(nóng)村高于城市。組織學(xué)類型上，我國(guó)食管癌以鱗癌為主占90%以上，而歐美以腺癌為主，占70%左右。

食管癌預(yù)后不佳，據(jù)我國(guó)17個(gè)腫瘤登記處生存數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，食管癌患者5年相對(duì)生存率僅為20.9%。而且，食管癌大多發(fā)現(xiàn)較晚，晚期食管癌治療手段相當(dāng)有限，一線化療失敗后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療可選，預(yù)后很差，治療需求遠(yuǎn)未被滿足。業(yè)界一直在探尋新的治療手段，試圖打破食管癌治療之困局。PD-1抑制劑帕博利珠單抗自2014年在國(guó)外正式上市，至今年6月獲批小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證，已斬獲包括黑色素瘤、肺癌、頭頸部腫瘤、肝癌、胃癌等多個(gè)瘤種的20個(gè)適應(yīng)證。

帕博利珠單抗在食管癌領(lǐng)域的研究也在不懈地進(jìn)行，2019年ASCO-GI年會(huì)上，Ⅲ期KEYNOTE-181研究驚艷亮相，在一線治療失敗的PD-L1陽(yáng)性患者中證實(shí)了帕博利珠單抗單藥相較于化療的OS獲益。時(shí)隔半年，帕博利珠單抗終于載眾望所歸，斬獲FDA的第21個(gè)適應(yīng)證。而且，帕博利珠單抗此次獲批的是PD-1陽(yáng)性（CPS≥10）食管鱗癌的適應(yīng)證，對(duì)于鱗癌占主體的中國(guó)食管癌患者來(lái)說(shuō)，更是上天贈(zèng)予的禮物。

帕博利珠單抗是最早進(jìn)入臨床研發(fā)的PD-1抑制劑，其通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞上PD-L1與T細(xì)胞上PD-1的結(jié)合，解除免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的活性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。

帕博利珠單抗是目前獲批適應(yīng)證最廣的PD-1抑制劑。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌；NCCN指南推薦帕博利珠單抗用于三線治療PD-L1陽(yáng)性的食管和食管胃結(jié)合部腺癌，對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR）型患者，推薦二線治療。2019年，《CSCO食管癌診療指南》推薦帕博利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性食管癌的二線及以上治療。

KEYNOTE-181為Ⅲ期研究，入組晚期或轉(zhuǎn)移性食管腺癌或鱗癌或Siewert I型食管胃結(jié)合部腺癌患者，所有患者均為一線治療后或治療中進(jìn)展，體力狀態(tài)良好，ECOG PS評(píng)分0~1分，頭對(duì)頭比較帕博利珠單抗與化療的療效和安全性。共入組628例患者，每組314例，隨機(jī)給予帕博利珠單抗200 mg、每3周一次連續(xù)治療2年，或研究者選擇的化療（包括紫杉醇、多西他賽或伊立替康）。其中鱗癌401例，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者222例。主要研究終點(diǎn)為食管鱗癌（SCC）患者、PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者和意向性治療（ITT）人群的 OS。次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。

2019年ASCO-GI大會(huì)上公布的結(jié)果顯示帕博利珠單抗表現(xiàn)相當(dāng)不錯(cuò)。OS方面，在PD-L1陽(yáng)性的患者中，帕博利珠較化療顯著延長(zhǎng)中位OS 2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%，差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.3個(gè)月vs 6.7 個(gè)月；HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；18個(gè)月的OS率也更優(yōu)，兩組分別為26%和11%（圖1A）。SCC患者中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善，達(dá)到8.2個(gè)月，化療組為7.1個(gè)月（HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；18個(gè)月的OS率兩組分別為23%和12%（圖1B）。ITT人群中，18個(gè)月的OS率分別為18%和10%（圖1C）。

圖1. 患者的總生存(OS) Kaplan–Meier曲線。圖1A. PD-L1陽(yáng)性CPS≥10的患者。圖1B. SCC患者。圖1C. 總?cè)巳海↖TT人群） 

ORR方面，帕博利珠單抗組也顯著優(yōu)于化療組。無(wú)論是在PD-L1陽(yáng)性患者（21.5% vs 6.1%，P=0.006）、SCC患者（16.7% vs 7.4%，P=0.0022），還是在ITT人群中（13.1% vs 6.7%，P=0.0037），ORR均以帕博利珠單抗組更優(yōu)（圖2）。而且，PD-L1陽(yáng)性患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也以帕博利珠單抗組更長(zhǎng)（9.3個(gè)月 vs 7.7個(gè)月，圖2）。

圖2. PD-L1陽(yáng)性CPS≥10患者、SCC患者與意向性治療人群的ORR和DOR 

安全性方面，帕博利珠單抗組相比于化療組，任意級(jí)別（64% vs 86%）或 3~5級(jí)不良事件 (18% vs 41%) 的發(fā)生率更低。與既往研究相比，帕博利珠單抗組未發(fā)現(xiàn)有新的不良事件。 

KEYNOTE-181研究達(dá)到了主要的OS研究終點(diǎn)，帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性晚期食管癌患者實(shí)現(xiàn)了OS獲益，且安全性良好。

目前，帕博利珠單抗還有其他關(guān)于食管癌的研究正在進(jìn)行中，如帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的Ⅲ期研究KEYNOTE-590，帕博利珠單抗聯(lián)合放療的I期研究NCT02642809以及II期研究NCT02830594，結(jié)果值得期待。