專家述評：如何更好地識別多系統(tǒng)萎縮

芋森遇緹慕 2018-08-06

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多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種少見、原因不明的、進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。少突膠質(zhì)細胞內(nèi)包涵體形成是此病的特征性病理學(xué)改變，早期臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，特別是早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙包括泌尿系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。MSA臨床早期診斷比較困難，容易與帕金森?。≒D）、路易體癡呆（DLB）和其他不典型PD等神經(jīng)變性病相混淆。因為它們具有相同的病理改變，均有突觸核蛋白（α-synuclein）沉積，臨床表現(xiàn)亦有許多相似之處。近期研究表明自主神經(jīng)功能障礙是該病早期臨床的突出表現(xiàn)，且占有很大的比例，所以，MSA診斷需要強調(diào)對自主神經(jīng)功能障礙的早期識別。與PD和其他非典型PD相比，MSA在疾病進展、多巴胺能藥物反應(yīng)及動態(tài)影像學(xué)改變等方面也有其較明顯的臨床特征。為了讓臨床醫(yī)師更好地識別MSA，我們就這一領(lǐng)域進展進行綜述。

一、流行病學(xué)

MSA發(fā)病率約3.4-4.9例/10萬人，40歲以上上升為7.8例/10萬人，通常60歲以后發(fā)病，無明顯性別差異。從起病至死亡的自然病程約為6-10年，較PD病程（約為13.2年）短，極少數(shù)患者生存期可超過15年。從發(fā)病到需要輔助行走、依賴輪椅、臥床不起和死亡的平均時間分別為3、5、8和9年。猝死和感染（肺炎和泌尿系感染）為MSA患者最常見的死亡原因。關(guān)于對MSA認識的演變過程，經(jīng)歷了幾個重要的里程碑事件：1900年首次提出橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）；1969年首次提出MSA概念；1989年首次描述該疾病的病理特征；1998年MSA共識標(biāo)準(zhǔn)首次公布；2003年歐洲多系統(tǒng)萎縮研究組建立了統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評估量表；2015年，提出MSA關(guān)鍵性特征是早期出現(xiàn)且嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能衰竭。

二、MSA自主神經(jīng)功能障礙的特點

自主神經(jīng)功能障礙在MSA發(fā)病中最先出現(xiàn)且較PD表現(xiàn)全面、程度較重。主要原因如下：（1）PD系自主神經(jīng)中樞與外周神經(jīng)同時受累，以節(jié)后纖維病變受累為主，而MSA屬于中樞交感神經(jīng)節(jié)前纖維病變，嚴(yán)重程度遠重于PD。（2）MSA病理突出特點是腦干不同分布區(qū)域的自主神經(jīng)核發(fā)生病變，與PD相比，MSA病變受累神經(jīng)的數(shù)量更多，程度更廣泛，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙更加嚴(yán)重。例如MSA患者延髓腹外側(cè)的兒茶酚胺能神經(jīng)元變性丟失，要比PD和純自主神經(jīng)功能不全（PAF）都要嚴(yán)重，造成心血管自主神經(jīng)功能障礙更明顯。通過經(jīng)典的MSA相關(guān)臨床癥狀與其相應(yīng)的病變解剖結(jié)構(gòu)相銜接，闡明了MSA自主神經(jīng)功能障礙的病理生理過程，見表1。依據(jù)MSA自主神經(jīng)核受累的不同區(qū)域，重點介紹MSA常見的臨床癥狀及表現(xiàn)：

1. 泌尿系統(tǒng)障礙：（1）勃起功能障礙（ED）：幾乎所有男性患者均存在ED，且近37％-48％可為首發(fā)癥狀?；仡櫺匝芯繄蟮?，男性MSA患者在出現(xiàn)其他癥狀之前，ED即已經(jīng)存在了5-10年。女性則表現(xiàn)外生殖器敏感度降低，達47％，而PD僅有4％。（2）排尿困難：表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿失禁以及膀胱排空障礙，這些癥狀早期常不易被患者發(fā)現(xiàn)或重視，初始往往容易就診泌尿科。

2. 心血管系統(tǒng)：發(fā)生率比泌尿生殖功能障礙低，且可以無癥狀或癥狀輕微。可以出現(xiàn)體位性低血壓（OH），近半數(shù)患者還伴有餐后低血壓（PPH）或夜間高血壓（NH），需加強識別，臨床表現(xiàn)還有反復(fù)暈厥、眩暈、頭痛等，有時還可以頸肩為中心樣疼痛（又稱衣架樣疼痛）。另外，還需要注意排除其他疾病導(dǎo)致的OH，比如糖尿病自主神經(jīng)病變、類淀粉樣變性、藥物性等因素。OH的定義采用的是1999年Gilman標(biāo)準(zhǔn)：受試者安靜仰平臥5min后迅速站立1min，收縮壓下降>30mmHg和（或）舒張壓下降>15mmHg（1mmHg-0.133kPa），即可診斷為OH。需要說明的是如果OH在站立3min后發(fā)生，則稱之為遲發(fā)型OH。臨床還需要注意，單獨一次的測量，患者未達到OH診斷標(biāo)準(zhǔn)，并不能完全除外OH診斷，需要反復(fù)、多次、不同地點的測量，以驗證OH的診斷。

3. 其他系統(tǒng)：呼吸系統(tǒng)受累常表現(xiàn)為夜間喘鳴和阻塞性睡眠呼吸暫停，主要是疑核神經(jīng)元變性，導(dǎo)致喉肌失神經(jīng)支配，喉展肌麻痹而誘發(fā)，但也可由聲帶的肌張力障礙引發(fā)。快速眼動睡眠行為障礙（RBD）亦是MSA重要臨床表現(xiàn)之一，有時可以在MSA臨床診斷前10-15年出現(xiàn)，它的發(fā)生與腦橋核病變有關(guān)。關(guān)于嗅覺測試，有研究發(fā)現(xiàn)嗅覺保留或輕度受損可能與非典型帕金森?。ˋP）相關(guān)，特別是原發(fā)性PD患者90％嗅覺減退或喪失。

歐洲MSA協(xié)會，曾經(jīng)對來自十個國家的19個中心的437例MSA患者，進行了臨床特征的匯總分析、結(jié)果：男性52.8％，女性47.2％，平均起病年齡57.8歲，平均病程5.8年，其中59％診斷可能MSA，46％符合很可能MSA標(biāo)準(zhǔn)。排尿功能障礙比OH更常見，PD（87%）癥狀比小腦性共濟失調(diào)（64％）更常見。99％患者存在自主神經(jīng)功能障礙，泌尿系統(tǒng)癥狀占83％，其中急性尿失禁73％，不全膀胱排空48％，ED84％；OH75％，暈厥19％，慢性便秘33％；神經(jīng)精神癥狀與睡眠障礙，抑郁癥41％、幻覺5.5％、癡呆4.5％、失眠19％、白天嗜睡17％、不寧腿10％。另外，錐體束征和腱反射活躍體征在MSA中并不常見，其中巴氏征陽性為28％，腱反射活躍為43％。上述研究為我們了解MSA臨床特征的多樣性及復(fù)雜性提供了依據(jù)。

三、輔助檢查

1. 影像學(xué)特點：MSA早期頭顱影像學(xué)會出現(xiàn)一些特征性表現(xiàn)，如十字征和裂隙征。十字征是因為腦橋橫行纖維和小腦中腳的纖維變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其含水量增加，形成MRI的T2加權(quán)像上腦橋的十字形高信號影。Deguchi等研究表明，3T MRI上質(zhì)子密度加權(quán)像（PDWI）較T2WI能更加清晰的顯示“十字征”，梯度回波序列（T2*WI）比T2WI在發(fā)現(xiàn)MSA“十字征”更為敏感。有時臨床疑似MSA，但頭顱MRI不支持，可以每半年至1年定期復(fù)查。裂隙征表現(xiàn)為殼核外側(cè)邊緣高信號，與殼核低信號、萎縮，黑質(zhì)鐵沉積增多有關(guān)。臨床上“十字征”有時并非MSA特有，還可見于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如脊髓小腦性共濟失調(diào)（SCA）、副腫瘤綜合征等，一定要結(jié)合臨床和影像學(xué)資料，綜合分析。另外，還有報道可通過測量中腦/腦橋比，有助于MSA、PD、進行性核上性麻痹（PSP）三者的鑒別，見圖1-2。近年來，131I間碘芐胍（131I-MIBG）檢查越來越多運用于臨床，也有助于PD與MSA的鑒別，其特異性較高。這是因為131I-MIBG可被心臟交感神經(jīng)節(jié)后纖維攝取，PD屬于外周交感神經(jīng)節(jié)后纖維受損，MSA屬于中樞交感神經(jīng)節(jié)前纖維受損。所以MSA患者心臟攝取率正?；蚵韵陆?，而PD患者心臟攝取率明顯下降。

2. 肛門括約肌肌電圖（EAS-EMG）特點：MSA患者神經(jīng)元的脫失在EMG上表現(xiàn)為時限延長、多相波百分比增多、出現(xiàn)自發(fā)電位或衛(wèi)星電位等神經(jīng)源性損害，這主要是與Onuf核神經(jīng)元病變有關(guān)。但需要指出的是MSA早期階段，Onuf核的參與似乎不突出，存在時間依賴性特點，故EMG陰性結(jié)果也不能完全排除MSA診斷，而且神經(jīng)源性損害還可以見其他疾病，如PD、圓錐馬尾病變等。Tison等提出平均時限13ms對鑒別MSA和PD具有較好的靈敏度和特異度。Vodusek提出以5年時限為界來鑒別MSA與PD：如果發(fā)病5年以后，EMG仍正常，則可排除MSA。

3. 認知功能的評價：隨著對MSA研究的深入，發(fā)現(xiàn)MSA患者可以合并認知功能障礙，但均在病情的中晚期出現(xiàn)。目前早期診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未包括認知功能障礙，而將癡呆列為不支持診斷標(biāo)準(zhǔn)。Stankovic等強調(diào)，大約1/3的MSA患者存在認知損害，特別是額葉執(zhí)行功能如注意力缺陷和工作記憶能力下降。臨床應(yīng)首選簡易精神狀態(tài)核查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）量表進行初篩，以明確是否存在輕度認知損害或癡呆。還可以由神經(jīng)心理醫(yī)師進行言語功能、視空間能力和額葉執(zhí)行功能的測驗，同時進行抑郁和焦慮情緒評價，這有助于對MSA患者認知功能障礙進行早期診斷和治療。

四、MSA的診斷及鑒別診斷

2015年Fanciulli和Gregor提出新的診斷共識。臨床根據(jù)帕金森病癥狀和小腦性共濟失調(diào)癥狀為主的臨床表現(xiàn)，將MSA分為MSA-P型和MSA-C型，即帕金森型和小腦型，但各型之間臨床表現(xiàn)有交叉和重疊。MSA-P型病理上屬于紋狀體黑質(zhì)的退行性變，臨床主要是一種快速進展的運動不能-僵硬綜合征，其特征是運動減少且緩慢，并伴有肌肉僵硬和被動運動抵抗。而MSA-C型病理上屬于腦橋小腦萎縮的退行性變，臨床表現(xiàn)為進行性步態(tài)和肢體共濟失調(diào)，從下肢開始，且以下肢的表現(xiàn)為突出。實際臨床當(dāng)中，許多患者會表現(xiàn)出混合表型。而在對左旋多巴治療不敏感性帕金森癥狀或小腦性癥狀為診斷前提下，自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度是可能MSA和很可能MSA診斷之間最重要的區(qū)分點。如存在尿失禁（男性存在勃起功能障礙）或OH收縮壓下降≥30mmHg或舒張壓下降≥15mmHg，稱為自主神經(jīng)功能衰竭，支持很可能MSA診斷，反之，未到達自主神經(jīng)功能衰竭標(biāo)準(zhǔn)，稱為可能MSA。

對于MSA與PD的鑒別，除了前面的影像學(xué)等方面，臨床還可以通過一些非運動癥狀進行區(qū)分見表2。PD往往是尿頻、尿急，很少尿失禁，而MSA首先是ED，其次是排尿困難，最后是OH。其次，從起病年齡、病程及病情進展速度上看，二者也有一些差別：（1）MSA起病年齡更早；（2）MSA患者藥物療效維持時間更短；（3）從出現(xiàn)運動癥狀到發(fā)生頻繁跌倒、導(dǎo)尿、構(gòu)音障礙或吞咽困難、依賴輪椅等系列發(fā)生事件，MSA患者在較短的時間間隔出現(xiàn)。因MSA病程進展快，早期出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的患者預(yù)后不良，對多巴胺能藥物治療反應(yīng)差也有互助于二者的鑒別。多數(shù)臨床醫(yī)生認為MSA對左旋多巴反應(yīng)不敏感而放棄應(yīng)有的治療，但有研究表明40％以上MSA患者可能有效，應(yīng)該通過逐漸增加劑量進行試治>3個月（如果患者可耐受，每天左旋多巴劑量可達1000mg/d以上），故早期診斷及干預(yù)極為重要。除了一線藥物左旋多巴外，多巴胺受體激動劑作為二線用藥推薦，但要關(guān)注用藥后低血壓、惡心、水腫等不良反應(yīng)。金剛烷胺作為三線用藥，可逐漸增加到100mg，3次/d，但如果癥狀不緩解，建議盡早停用。MSA非運動癥狀的治療更需要引起關(guān)注，例如對伴神經(jīng)源性膀胱癥狀的MSA患者需常規(guī)篩查泌尿系感染；間斷置管治療是殘余尿量>100ml尿潴留患者的一線療法；對伴有嚴(yán)重抑郁、焦慮的患者可選擇5-羥色胺再攝取抑制劑，該藥發(fā)生OH和尿潴留不良反應(yīng)低。

五、總結(jié)與展望

總之，MSA臨床診斷很容易與其他類型神經(jīng)變性疾病相混淆，特別是PD，早期識別較困難。應(yīng)該注意以下關(guān)鍵幾點：（1）MSA早期自主神經(jīng)功能障礙臨床表現(xiàn)最為突出，尤其泌尿系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)癥狀，占有較大的比例，對早期識別有極大的幫助；（2）MSA發(fā)病年齡較PD和其他非典型PD早；（3）病情進展快，尤其是非運動癥狀；（4）如果動態(tài)復(fù)查影像學(xué)，對MSA診斷更有幫助。但因MSA臨床異質(zhì)性明顯，尤其MSA與PD的重疊性比較大，還有待大家進一步臨床驗證，對于早期鑒別困難的，病程很重要，建議隨訪，觀察藥物療效及動態(tài)監(jiān)測影像學(xué)，尋找臨床診斷支持證據(jù)。