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MSA自主神經(jīng)功能障礙的臨床特點
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多系統(tǒng)萎縮(MSA)是一種成年后發(fā)病、散發(fā)、快速進展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特征為帕金森綜合征，以及小腦、自主神經(jīng)、錐體束等功能障礙的不同組合。自主神經(jīng)功能障礙是MSA的重要特征，維持心血管、呼吸、泌尿生殖、胃腸和排汗等功能的中樞和外周自主神經(jīng)均可受累，且相關(guān)癥狀?？上扔谶\動癥狀出現(xiàn)；早期自主神經(jīng)功能衰竭成為疾病快速進展和不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素。因此，正確評估自主神經(jīng)功能異常對MSA的診斷和預(yù)后具有重要意義。但臨床上自主神經(jīng)功能障礙常因缺乏規(guī)范的評估而導(dǎo)致誤診率增高。本文就近年來國內(nèi)外對MsA自主神經(jīng)功能障礙的臨床特點、檢查方法及鑒別診斷綜述如下。 1 MSA自主神經(jīng)功能障礙的臨床特點 1.1 泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙 MSA患者早期即可出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)功能障礙。雖然尿急、尿頻在MSA和帕金森病(PD)中均常出現(xiàn)，但早期出現(xiàn)尿失禁是MSA的典型癥狀，PD患者的尿失禁僅見于晚期。勃起障礙幾乎見于所有男性MSA患者，且常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。一項對19例MSA女性患者和28例PD女性患者的研究表明，47％的MSA女性患者生殖器敏感性降低，而PD女性患者僅占4％。 1.2 直立性低血壓(OH) 心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能衰竭的最重要特征是OH。MSA第二次專家共識推薦的很可能的MSA標(biāo)準(zhǔn)中將OH定義為由仰臥位變?yōu)檎玖⑽缓?min內(nèi)舒張壓下降至少15mmHg(1mmHg=0.133kPa)或者收縮壓下降至少30mmHg。諸多因素均可引起OH，如進食、藥物、脫水、高溫、糖尿病自主神經(jīng)病等，臨床工作中應(yīng)注意甄別。OH在初期可以是無癥狀的，也可引起體位性眩暈、視覺改變、頸肩痛、反復(fù)暈厥甚或猝死。 1.3 胃腸和其他自主神經(jīng)功能障礙 MSA中最常見的胃腸功能障礙是便秘，可能因腸蠕動減少、腹肌力弱引起，嚴(yán)重情況下會導(dǎo)致假性腸梗阻。另外，多汗、少汗、甚至無汗在MSA中也較為常見。其中無汗癥在MSA患者中普遍存在，且程度重、范圍廣，而在PD患者中癥狀相對較輕。 2 MSA自主神經(jīng)功能檢查方法及鑒別診斷 2.1 量表評估 PD自主神經(jīng)癥狀量表(SCOPA-AUT)是一種可靠、有效的自主神經(jīng)功能評估量表，2004年由荷蘭的一個PD研究小組制定，具有較好的信度和效度。SCOPA-AUT問卷量表包括6大自主神經(jīng)方面23項癥狀：消化系統(tǒng)癥狀7項，泌尿系統(tǒng)癥狀6項，心血管系統(tǒng)癥狀3條，體溫調(diào)節(jié)功能癥狀4項，瞳孔調(diào)節(jié)功能癥狀1項，性功能癥狀男性2項或女性2項。每項分值為0分(沒有該癥狀)-3分(經(jīng)常出現(xiàn)該癥狀)，量表總分69分，分?jǐn)?shù)越高表明自主神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。Damon-Perribre等應(yīng)用SCOPA-AUT評估MSA患者的自主神經(jīng)功能損害發(fā)現(xiàn)，性功能及泌尿系統(tǒng)癥狀評分最高，而心血管系統(tǒng)癥狀評分最低，認(rèn)為SCOPA-AUT對于篩選和評價心血管系統(tǒng)癥狀并非最佳；SCOPA-AUT總評分與統(tǒng)一MSA評分量表(UMSARS)顯著相關(guān)，但在隨訪期間SCOPA-AUT評分并無明顯變化，提示SCOPA-AUT可能不適用于治療及神經(jīng)保護試驗終點事件的評價。 2.2 實驗室檢查 近年來，隨著人們對神經(jīng)系統(tǒng)變性病的認(rèn)識逐漸提高，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀在PD中也普遍存在，使得MSA與PD在疾病早期難以鑒別。因此，國內(nèi)外學(xué)者在過去幾年里探索出多種亞臨床實驗檢測方法，以協(xié)助臨床醫(yī)師做出正確診斷。 2.2.1 肛門括約肌EMG(EAS-EMG)與尿道括約肌EMG EAS-EMG用于MSA及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病的鑒別，尤其是PD，是重要的輔助檢查手段之一。MSA中EAS-EMG異常表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)源性損害，如運動單位動作電位(MUAP)時間延長、波幅增高和多相波百分比增加、衛(wèi)星電位等。其中MUAP平均時間延長和衛(wèi)星電位發(fā)生率也有助于區(qū)分MSA和PD。EAS-EMG檢查結(jié)果異常提示骶髓前角Onuf's核彌漫性細胞脫失，殘留神經(jīng)元再生支配失神經(jīng)肌肉。以往大量研究表明，行EAS-EMG檢查的MSA患者結(jié)果幾乎均異常，故有學(xué)者指出EAS-EMG可以作為MSA與PD鑒別的參考依據(jù)。然而，王含等回顧性分析60例PD患者、68例MSA-P患者和13例進行性核上性麻痹(PSP)患者的EAS-EMG發(fā)現(xiàn)，PD患者中36例(60％)異常，19例(31.7％)疑似；MSA-P患者中64例(94.1％)異常，4例(5.9％)疑似；PsP患者中11例(84.6％)異常，2例(15.4％)疑似。結(jié)果表明所有MSA與PSP患者EAS-EMG結(jié)果全部異常，PD患者也出現(xiàn)91.7％的異常率，故認(rèn)為EAS-EMG的鑒別診斷價值有待今后進一步證明。目前尚未發(fā)現(xiàn)PD患者骶髓前角Onuf's核彌漫性損害的病理學(xué)證據(jù)，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PD患者EAS-EMG受損與病程相關(guān)，并指出EAS-EMG可用于病程在5年內(nèi)的PD和MSA的鑒別。EUS-EMG也可用于MSA和PD的鑒別診斷，由于針刺部位的特殊，患者難以耐受，導(dǎo)致國內(nèi)研究甚少，僅有1篇文獻報道EUS-EMG平均時限和多相波異常，特別提出EUS-EMG輕收縮波幅指標(biāo)異常對僅有排尿障礙而無便秘的MSA可能有更高的診斷價值。EAS-EMG和EUS-EMG的異常一般較影像學(xué)改變及運動癥狀出現(xiàn)早，但均屬于有創(chuàng)性、侵入性檢查，由于針刺能引起隱私部位的疼痛，加之中國的傳統(tǒng)觀念，使得該項檢查難以在臨床廣泛開展。 2.2.2 膀胱功能評價 膀胱括約肌功能障礙是MSA的重要診斷特征之一。Bloch等利用多壓力傳感器對52例MSA患者和20例PD患者進行膀胱括約肌功能評估發(fā)現(xiàn)，76％的MSA患者逼尿肌活動減少，導(dǎo)致排尿困難，而PD患者膀胱括約肌功能異常罕見，表明膀胱括約肌與逼尿肌協(xié)同失調(diào)是MSA膀胱括約肌功能障礙的主要特征。因此，該方法有利于早期識別MSA。由于此方法屬有創(chuàng)檢查，且費用較高，故尚未在臨床開展。 2.2.3 核素成像檢查 123I-間碘芐胍(123I-MIBG)心肌顯像反映心臟交感神經(jīng)節(jié)后纖維的功能，有助于了解心血管自主神經(jīng)功能。德國學(xué)者研究結(jié)果顯示，PD患者心肌攝取123I-MIBG能力下降，而MSA和對照組正常，并提出123I-MIBG心肌顯像在PD H-Y分期I期的患者中敏感性更高，提示123I-MIBG心肌顯像有助于PD和MSA的早期鑒別。其原因可能是PD患者交感神經(jīng)節(jié)后纖維破壞，而MSA患者神經(jīng)節(jié)前損害，而節(jié)后纖維保持完整。然而，Chung等認(rèn)為，123I-MIBG心肌顯像并非有鑒別價值，提出采用心/上縱膈比(H/M)和洗脫率(WR)的方法識別PD與MSA，其中WR似乎更敏感。然而，目前該方法缺乏大量的前瞻性研究。 2.2.4 心血管反射試驗 心血管反射試驗是檢測自主神經(jīng)功能紊亂，包括體位性低血壓、Valsalva動作(閉合聲門，用力呼氣)時咽鼓管捏鼻鼓氣法、測平靜呼吸、深呼吸及體位改變時血壓、心率變化的經(jīng)典方法之一，這些檢測方法因簡單、方便、費用低廉，尤其是無創(chuàng)，得到大多數(shù)患者的認(rèn)同，從而在臨床中廣泛應(yīng)用。咽鼓管鼓氣試驗?zāi)軌蜃R別交感與副交感神經(jīng)功能衰竭，但Schmidt等認(rèn)為此試驗不能鑒別PD與MSA，而深呼吸對兩疾病的鑒別診斷價值更高。Holmberg等通過對深呼吸及改變體位時血壓、心率變化的監(jiān)測表明心率和血壓的變化可以用于鑒別PD與MSA。然而，Reimann等對上述各種自主神經(jīng)功能障礙的檢測方法提出了質(zhì)疑，認(rèn)為瞳孔直徑的變化和24h動態(tài)血壓監(jiān)測更有助于MSA與PD的鑒別。因此，心血管反射試驗用于MSA與PD的鑒別診斷尚不能完全肯定。 2.2.5 瞳孔試驗 目前對MSA瞳孔檢測的研究較少，國內(nèi)尚無文獻報道，所得結(jié)論有限。Yamashita等對MSA患者和PD患者進行瞳孔試驗，分別將0.05％毛果云香堿和0.05％地匹福林滴入患者雙眼，60min后測量瞳孔直徑，并與滴眼前進行比較，通過ROC曲線分析該方法用于MSA和PD早期鑒別的敏感性和特異性，研究結(jié)果提示交感失神經(jīng)超敏現(xiàn)象在MSA早期出現(xiàn)，而PD則在晚期。由此，認(rèn)為該方法可作為MSA早期診斷及鑒別診斷的標(biāo)志。 2.2.6 交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)(SSR) SSR是一種無創(chuàng)、簡單的電生理試驗，用于交感膽堿能催汗途徑反射活動的評估。SSR檢測異常表現(xiàn)為潛伏期延長及波幅降低。李彬等通過EMG誘發(fā)電位儀對20例MSA患者和20例PD患者及20例對照組進行SSR電位檢測，結(jié)果表明PD組14例(46.67％)異常，而MSA組16例(80％)電位異常，MSA患者大多數(shù)以雙側(cè)異常為主，PD患者則單側(cè)異常，進一步說明MSA患者自主神經(jīng)功能紊亂較PD患者嚴(yán)重而廣泛；MSA患者SSR電位異常率也高于PD患者，表明異常率較高與MSA患者早期出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂有關(guān)。SSR檢測簡單、易行、方便、無創(chuàng)且費用低廉，對交感神經(jīng)功能狀態(tài)的檢測具有較高敏感性，同時也是MSA與PD鑒別的客觀檢測手段。 2.2.7 心率變異性(HRV) HRV是心動周期之間的微小變化，用于評估心臟自主神經(jīng)活動的功能，也是近年逐漸發(fā)展起來的無創(chuàng)性技術(shù)。HRV分析方法主要包括頻域分析、時域分析和非線性分析。時域分析常用指標(biāo)包括正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、5min均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、全程相鄰RR間期之差的均方根(rMSSD)及相鄰RR間期相差大于50ms的個數(shù)占總心跳數(shù)的百分比(pNN50％)。SDNN反映24h內(nèi)HRV的總和，是HRV時域分析最簡單的指標(biāo)，SDANN反映心率的緩慢變化，兩者都是評估交感神經(jīng)功能狀態(tài)的敏感指標(biāo)。rMSSD和pNN50％都是描述心動周期的變異和副交感神經(jīng)功能狀態(tài)的敏感指標(biāo)，亦反映心率的快速變化。頻域分析常用指標(biāo)包括總功率(0.00-0.40Hz)、超低頻功率(ULF)頻率范圍≤0.0033Hz、極低頻功率(VLF)頻率范圍(0.0033-0.04Hz)、低頻功率(LF)頻率范圍(0.04-0.15Hz)及高頻功率(HF)頻率范圍(0.15-0.40Hz)?？偣β史从?4h內(nèi)HRV的總和，LF反映白天與夜間周期節(jié)律和神經(jīng)、內(nèi)分泌節(jié)律的影響，而VLF與外周血管收縮和舒張及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動有關(guān)。LF與壓力感受器反射系統(tǒng)的活動相關(guān)，反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的復(fù)合調(diào)節(jié)功能，也反映交感神經(jīng)系統(tǒng)張力，HF反映副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能，LF/HF反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡性。目前，HRV非線性分析指標(biāo)尚未完全應(yīng)用于臨床。 目前HRV廣泛用于心血管疾病不良預(yù)后因素的檢測，而對神經(jīng)系統(tǒng)變性病，特別是MSA與PD的早期鑒別，國內(nèi)臨床尚無相關(guān)研究。Kuriyama等研究表明，MSA患者HF在夜間明顯降低可能反映MSA早期夜間自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，并指出HRV的變化可能與MSA排尿功能障礙有關(guān)。排尿癥狀主要由副交感神經(jīng)和骶髓Onuf’s核控制，因此HF下降表明副交感神經(jīng)功能異常與下尿路神經(jīng)肌肉功能障礙有關(guān)。Holmberg等分別對47例MSA患者及34例PD患者行HRV檢測，結(jié)果顯示所有MSA患者中，不論年齡和病程HRV參數(shù)均下降；而PD患者中，則在疾病晚期出現(xiàn)下降。Furushima等通過HRV對17例MSA患者和27例對照組進行分析，結(jié)果表明除了LF/HF之外，MSA患者HRV所有參數(shù)與對照組相比均顯著下降，HRV參數(shù)與病程和疾病嚴(yán)重程度呈顯著負相關(guān)。目前研究表明，MSA患者膀胱內(nèi)殘余尿量僅與HF有關(guān)，且出現(xiàn)早，其機制可能是MSA患者早期存在副交感神經(jīng)功能異常。綜上國外研究結(jié)果表明，HRV可用于MSA與PD的早期鑒別，也是評估MSA患者心血管自主神經(jīng)活動的有效方法。 3 問題與展望 近年來，MSA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升的趨勢，病程進展迅速，臨床表型復(fù)雜多樣，具有臨床變異性，早期鑒別難度大，目前尚無延緩病情發(fā)展的有效方法。因此，今后尚需進一步研究確立更多簡單、有效的自主神經(jīng)功能障礙客觀檢測方法，以利于早期識別MSA患者，改善患者的生活質(zhì)量。
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