摘要：雄激素完全阻斷？看似簡單，實際太難。

上次我們講了雄激素是前列腺癌生長必須的養(yǎng)料，似乎讓我們看到了治愈前列腺癌的曙光，但是真的是這樣么？

睪丸是雄性激素產(chǎn)生的主要部位，手術(shù)切除睪丸可以有效地降低血清中游離睪酮的水平，從而抑制腫瘤的生長。前列腺癌患者在雙側(cè)睪丸切除后，血清中雄激素可以很快地降低到很低的水平，從而迅速緩解前列腺癌患者的臨床癥狀。

其實這種方式就如同把雄激素工廠的車間直接拆掉，雄激素的產(chǎn)量自然會降低很多。

但是手術(shù)切除睪丸畢竟是一種不可逆的治療方式，一方面很多前列腺癌患者都為老年患者，要考慮受睪丸切除手術(shù)本身的風險，另一方面還要考慮睪丸切除術(shù)給男性患者帶來的心理負擔。那么除了手術(shù)之外，有沒有更好的辦法降低血清雄激素水平呢？ 

1971年，美國邁阿密大學的安德魯·沙利教授首次從下丘腦中提取到了“促性腺激素釋放激素（GnRH）”，并且闡述了該激素調(diào)控“卵泡生成素（FSH）和” 黃體生成素（LH）”的作用。

也就是說人們發(fā)現(xiàn)了雄激素工廠中的廠長是通過怎樣的指令來讓工人生產(chǎn)出雄激素的。正因為這一重大的發(fā)現(xiàn)，安德魯·沙利教授獲得了1977年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。

（安德魯·沙利，美國內(nèi)分泌學家，1926~）

在前面的理論基礎(chǔ)上，人們研究出“促黃體激素釋放激素（LHRH）受體激動劑”和“促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑”。這些藥物使廠長的指令傳達受阻或不能下達指令，導致生產(chǎn)雄激素的工人不能接收到生產(chǎn)的指令，雄激素的生成自然就減少了。這些藥物可以有效降低血清內(nèi)雄激素水平，常用藥物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。

醫(yī)學上，將所有抑制雄激素分泌的治療稱為“去勢治療”。包括上面說到的手術(shù)、以及促黃體激素釋放激素（LHRH）受體激動劑/促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑等。

后來人們又研究出阻止雄激素與雄激素受體結(jié)合的相關(guān)藥物，這類藥物通過阻止雄激素與前列腺癌細胞接觸，使前列腺癌細胞增長受阻。也就是說此類藥物的主要作用是防止雄激素工廠生產(chǎn)出的零件被前列腺癌使用。常用的藥物包括比卡魯胺、氟他胺等。

雖然傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療可以有效降低體內(nèi)雄激素的水平，但是隨著藥物的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)這些藥物使用一段時間后藥效慢慢不好了甚至不再有效了，這是為什么呢？

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，雖然去除了睪丸所產(chǎn)生的雄激素，但之后癌細胞會變得更敏感，可以利用腎上腺甚至腫瘤自己所產(chǎn)生極低水平的雄激素來生長。

到達這個階段的前列腺癌被稱之為“去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）”，此時會有84%的CRPC患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，稱為“轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）”。一般來說，大部分患者在采用去勢治療一年半左右都會發(fā)展成mCRPC的患者。

在這個階段的前列腺癌患者生存期很短，其自然病程的中位生存期僅為1年左右。這個時候該怎么辦？

（1）全源阻斷，從源頭上防止雄激素生成

在后來的研究中，人們發(fā)現(xiàn)雄激素在合成時需要一種關(guān)鍵酶“CYP17”，這種酶不論是睪丸、腎上腺素、還是腫瘤生成雄激素的過程中都會需要。如果能夠抑制這種關(guān)鍵酶，雄激素就無法在體內(nèi)產(chǎn)生了。

阿比特龍就是一種可以抑制CYP17表達的藥物，從而實現(xiàn)全源阻斷體內(nèi)雄激素的產(chǎn)生。讓體內(nèi)雄激素在去勢治療的基礎(chǔ)上進一步下降，使血清中雄激素下降到不可檢測的水平。

其實CYP17相當于是雄激素工廠生產(chǎn)雄激素必須的一種原材料，這種原材料不論是睪丸、腎上腺、還是腫瘤本身的雄激素工廠都是必須的。如果缺少這種原材料，雄激素工廠就無法生產(chǎn)雄激素。阿比特龍就相當于讓雄激素工廠無法利用CPY17這種原材料，達到降低體內(nèi)雄激素水平的目的。

這樣，前列腺癌可利用的雄激素基本上就沒有了，即使是去勢抵抗性前列腺癌，生長也會緩慢很多。

（2）超級抗雄，多重機制阻止雄激素和前列腺癌細胞作用！

除了發(fā)現(xiàn)了可以全源阻斷雄激素產(chǎn)生的藥物阿比特龍外，近年來人們也發(fā)現(xiàn)了比傳統(tǒng)抗雄藥更優(yōu)秀的“超級抗雄藥”：恩雜魯胺（中國暫未上市）。

恩雜魯胺可以作用在雄激素和癌細胞作用傳導通路上的多個靶點，它比傳統(tǒng)抗雄藥物比卡魯胺的作用要強很多倍，可以更好的防止雄激素與癌細胞作用，從而抑制前列腺癌細胞的生長。

前列腺癌的內(nèi)分泌治療方式從出現(xiàn)至今已經(jīng)臨床應(yīng)用了半個多世紀，并且有兩次諾貝爾獎頒發(fā)給了在該領(lǐng)域有跨越性進展的科學家。

以后，隨著醫(yī)療向著更精準化、人性化、差異化的目標發(fā)展，我們相信，內(nèi)分泌治療在未來會給前列腺癌患者帶來更多的福音！

參考文獻：

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阿比特龍說明書

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《前列腺癌賀大林2016觀點》，主編，賀大林，科學技術(shù)文獻出版社，2017年出版

《前列腺癌患者教育手冊》，主編，徐濤，北京大學醫(yī)學出版社，2017年出版