【摘要】附子類方在慢性腎臟?。–KD）各階段均有廣泛應(yīng)用，在改善臨床癥狀、減輕糖皮質(zhì)激素副作用、保護腎功能等方面療效顯著而穩(wěn)定。本文從附子的功效及臨床常見的不良反應(yīng)出發(fā)，闡述傳統(tǒng)中醫(yī)及現(xiàn)代藥理對附子毒性的認(rèn)識，并分析其毒副作用的影響因素，包括炮制、劑量、煎煮、配伍、證候、體質(zhì)等。同時總結(jié)出附子的適應(yīng)證，用法用量、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、配伍及煎煮方法等運用要點，以規(guī)范其在臨床的使用。

【關(guān)鍵詞】附子；毒副作用；慢性腎臟??；合理應(yīng)用

附子系毛茛科植物烏頭的子根，因加工炮制不同而有“生附片”“鹽附子”“黑順片”“白附片”“淡附片”“炮附片”等稱。其性味辛、甘，大熱，有毒，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛之功效，為中藥“回陽救逆第一品”。

從溫陽角度而言，附子藥宏力專，“為百藥長”（《名醫(yī)別錄》）；明代醫(yī)家張景岳將其喻作“亂世之良將”，并列入“藥中四維”之一。虞摶對附子功效的闡述最為精當(dāng)：“附子秉雄壯之氣，有斬關(guān)奪將之勇，能引補氣藥行十二經(jīng)，以追復(fù)散失之元陽；引補血藥入血分，以滋養(yǎng)不足之真陰；引發(fā)散藥開腠理，以祛除在表之風(fēng)寒；引溫暖藥達(dá)下焦，以祛除在里之冷濕”。正因其“稟地中火土燥烈之氣”（《本草經(jīng)疏》），醫(yī)者引其偏盛之辛熱以糾正人體疾病狀態(tài)下的陰盛陽衰，從而恢復(fù)“陰平陽秘”之平和狀態(tài)。然誠如惲鐵樵所言，附子“最有用亦最難用”，其藥性峻猛，毒性劇烈，很大程度上限制了附子的使用。

一、對附子毒性的認(rèn)識

對附子毒性的認(rèn)識自古有之。附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，位列下品；《淮南子》稱“天雄、烏喙最兇險”；至《名醫(yī)別錄》首現(xiàn)附子“有大毒”的記載并沿用至今。附子中毒后癥狀以循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)表現(xiàn)為主，如胸悶心慌，呼吸困難，唇舌及肢體麻木，咽至胃部燒灼感，惡心嘔吐，腹痛腹瀉，甚者休克、心律失常、昏迷乃至死亡［1］。此外，尚存在久服附子后煩躁心悸、夜寐欠安、口唇干熱，或并發(fā)疔癰腫毒等“慢性中毒”表現(xiàn)［2］。

所謂毒性，即藥物之偏性，是藥物發(fā)揮效用的基礎(chǔ)，張景岳有言“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也…氣味之偏者，藥餌之屬是也，所以去人邪氣”。毒性作為中藥最基本的性能，用之得當(dāng)，可發(fā)揮治療效應(yīng)，用之失宜則可損害機體。正如王孟英所云：“用得其宜，硝黃可稱補劑；用失其當(dāng)，參術(shù)不異砒硇”。附子中毒主要與烏頭類生物堿過量有關(guān)，烏頭堿既是附子的主要藥效成分，亦是毒性成分。其中雙酯二萜類生物堿毒性最大［3］，口服雙酯類生物堿3~4 mg即可致人死亡。烏頭堿可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而造成氧自由基增多并破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而出現(xiàn)諸多中毒癥狀［4］。

通過對附子臨床不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)的發(fā)生與生品用藥、超量使用、煎煮及配伍不當(dāng)、誤診誤用、體質(zhì)差異等因素相關(guān)。服用附子煎劑后飲酒、附子泡酒內(nèi)服等亦是中毒因素［5-6］。

二、影響附子毒副作用的因素

1.炮制因素：生附子毒性較大，臨床一般使用炮制品。不良反應(yīng)的出現(xiàn)，與附子的炮制過程密切相關(guān)。附子的炮制歷史悠久，漢代以炮、煨、炒、燒為主；唐以后出現(xiàn)蜜制、黑豆制、甘草制等制法；自明清始用膽巴液浸泡后再行炮制，并沿用至今，歷版《中國藥典》收載之附子均為膽制品。附子浸膽本為防腐，然其漂洗褪膽過程不僅會造成藥效成分的大量流失［7］，褪膽不盡還易引發(fā)胃部灼燒、痙攣等消化道不良反應(yīng)［8］。目前可通過低溫冷凍實現(xiàn)附子的防腐，近年來出現(xiàn)的蒸附片、炒附片即在此基礎(chǔ)上炮制而成［9］，無膽附片在減毒的同時，藥效得到很好保留［10］。

2.劑量因素：中藥不傳之秘在于量，藥物劑量亦是毒效應(yīng)中必不可少的參數(shù)。2015版《中國藥典》規(guī)定附子的常用量為3~15 g，而臨床上附子的用量范圍較為寬泛，醫(yī)家據(jù)各自經(jīng)驗，附子用量在0.4~200 g不等［11］。附子鎮(zhèn)痛、治療心力衰竭和改善陽虛的作用在一定劑量范圍內(nèi)隨劑量增大而增強，且呈線性相關(guān)；效應(yīng)達(dá)到一定高度后，中毒癥狀始現(xiàn)并隨劑量增大而不斷加重［12］。因此附子用量宜慎重，從小劑量始疊加，不可追求超大劑量而盲目跟風(fēng)。對于無膽附片，因其藥效保留較為完整，其用量當(dāng)酌情減少。此外，地域不同，季節(jié)、氣候不同，附子的用量亦當(dāng)有所差別。青壯年及年老體弱者的附子用量當(dāng)隨其耐受性而有所不同。

3.煎煮因素：合理煎煮是降低附子毒性的主要途徑之一，附子入藥需先煎、久煎，臨床常因煎煮時間過短而發(fā)生急性烏頭堿中毒。煎煮過程中劇毒的雙酯型烏頭堿可水解成毒性較低的苯甲酰單酯型生物堿及醇胺類烏頭原堿類生物堿，從而降低毒性。隨著煎煮時間的延長，附子煎劑中各類生物堿溶出量整體呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢。附子久煎后烏頭堿已被大量破壞，但仍有一定溫陽作用，此溫陽作用可能與耐熱、具有明顯強心作用的去甲烏藥堿、附子苷、尿嘧啶、多糖等水溶性成分有關(guān)［13］。

4.配伍因素：古今醫(yī)家十分重視通過調(diào)整附子配伍用藥來增效減毒，仲景以甘草、干姜與附子相伍成四逆湯以回陽救逆?！案阶又约?，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解”，甘草酸及甘草次酸可與烏頭堿結(jié)合成鹽，進(jìn)而減少烏頭堿的吸收［14］，干姜所含姜辣素有制約和解烏頭堿之作用［15］；大黃附子湯可溫下寒積，方中附子與大黃共煎時可生成不被腸道吸收的鞣酸烏頭堿鹽，從而制約附子的毒性［16］。業(yè)已證實，附子分別與干姜、大黃、甘草、人參、白芍配伍后，均能使其毒性成分雙酯型生物堿的含量降低，生物活性增強［4］。

5.證候、體質(zhì)因素：準(zhǔn)確辨證是遣方用藥的前提，附子的使用更當(dāng)如此。機體的證候表現(xiàn)不同，對同一藥物的反應(yīng)亦有不同。藥物施用于人體，藥證相投則病受之，藥證不符則無毒之藥亦可能變?yōu)椤坝卸局贰?，加重人體的陰陽偏盛和（或）偏衰狀態(tài)。陽虛狀態(tài)下機體對烏頭堿的代謝能力強于陰虛狀態(tài)，陰虛證加用附子更易出現(xiàn)毒副作用［17］。此外，附子不良反應(yīng)的發(fā)生還與個體體質(zhì)密切相關(guān)，《本草綱目》中有多例稟賦虛寒者長期服用附子未發(fā)生中毒，而他人服一粒即為害的記載。

三、附子的合理應(yīng)用

1.應(yīng)用指征：在陽虛證的治療上，歷代醫(yī)家十分重視附子的使用。以《傷寒論》為例，論及附子運用的條文有37條，含附子的方劑共20首［18］。臨床上，對于各系統(tǒng)疾病辨證屬陽虛者，均可大膽使用附子。筆者在參閱古今醫(yī)家臨證應(yīng)用附子經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合多年診療經(jīng)驗，總結(jié)出附子適應(yīng)證：

附子癥：神疲，面色白或晦暗，嗜臥欲寐，畏寒，四肢厥冷，尤其下半身或膝以下清冷，尿清，便溏等。

附子舌：舌淡胖苔白或水滑或白膩，邊有齒痕，或舌色雖暗但舌質(zhì)較嫩，多有津液。

附子脈：脈微弱，沉伏，細(xì)弱。其中雙側(cè)尺脈沉細(xì)無力、右尺為甚。

附子癥、舌、脈俱見，使用附子自為對癥，但有時患者癥狀不會表現(xiàn)得如此全面，此時關(guān)鍵在于舌脈的判別，舌脈符合，即可運用。對于里實熱證、陰虛陽亢證及真熱假寒證，附子需慎用或禁用。

2.用法用量：在附子劑量的控制上，要注重循序漸變，因人因時因地而異。初始多由小量起用，一般用量多在15～70 g之間?；颊叱踉\，辨證屬附子證，最初劑量予15～20 g。若服藥1周內(nèi)未出現(xiàn)口干咽燥，舌體、口周麻木疼痛等不適，可以5～10 g逐步追加劑量，直至臨床癥狀得到明顯改善。在附子增量過程中，應(yīng)密切關(guān)注患者的癥狀改變，若出現(xiàn)明顯燥熱表現(xiàn)或有外邪兼夾為患，可暫時減少附子用量或保持原劑量不變，必要時少佐以潛陽或清熱之品。與此同時，不同患者體質(zhì)各異，極量亦即最佳治療量亦不盡相同，要靈活掌握，不可拘泥。當(dāng)患者在某劑量出現(xiàn)口干咽燥，舌體口周麻木，甚至有心率減慢等中毒表現(xiàn)時，則此前最貼近中毒量的就應(yīng)是該患者的極量。腎功能不全患者的藥量應(yīng)隨腎功能減退程度酌情減少，謹(jǐn)防出現(xiàn)常規(guī)劑量附子中毒。

四末發(fā)涼、腰酸冷痛、出汗、夜尿頻多、腹瀉等陽虛癥狀減輕甚至消失，是附子起效的有力佐證，其中最主要的是舌脈的改變。舌淡胖質(zhì)嫩，舌苔白、白膩、水滑轉(zhuǎn)為正常舌象，雙側(cè)尺脈逐漸有力，提示藥證相投，并起到了主要的治療作用，可考慮減量使用。對于部分患者服用附子后出現(xiàn)腹瀉的現(xiàn)象，需辨證看待。若腹瀉后未覺乏力等不適，且服用一段時間后腹瀉好轉(zhuǎn)，陽虛癥狀也隨之改善，提示藥證相投，此類腹瀉屬“瞑眩反應(yīng)”，是體內(nèi)正邪交爭、邪有出路的表現(xiàn)，即所謂“藥弗瞑眩，厥疾不瘳”；若服用后出現(xiàn)腹瀉不止，或伴口唇麻木、煩躁心悸等，多屬中毒表現(xiàn)，宜盡快就醫(yī)。瞑眩反應(yīng)與體質(zhì)、病情相關(guān)，并非必然出現(xiàn)，醫(yī)者在附子使用過程中出現(xiàn)類似反應(yīng)要仔細(xì)鑒別，無需過度追求瞑眩反應(yīng)以示療效。

附子為大辛大熱有毒之品，在使用上要遵循“大毒治病，十去其六”的用藥原則，“勿使過之，傷其正也”。值得注意的是，撤減附子時亦應(yīng)逐步撤減，撤減劑量及周期與初始加量過程相對應(yīng)。究其緣由，附子陽熱之偏性較大，持續(xù)使用至病情緩解并被穩(wěn)定控制時，說明患者機體已逐步適應(yīng)藥性，患者自身陽氣及附子之藥氣相疊加，與陰寒之病邪形成一種陰陽相互制衡的穩(wěn)態(tài)，如驟然停用，必會造成陽虛陰盛，寒邪復(fù)至的惡果，從而使已穩(wěn)定的病情反復(fù)，得不償失。

煎服方法不當(dāng)己被廣泛認(rèn)為是附子中毒的重要原因之一。運用附子必須嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行煎煮，以防藥物中毒。附子用量在30 g以下時，先煎半小時即可；用量在40～70 g時，應(yīng)先煎1 h；確需使用70g以上者，需先煎2 h以上。除煎煮時間要足夠以外，口嘗無麻辣感亦為附子煎煮得當(dāng)?shù)牧硪恢笜?biāo)。合理煎煮可保證在安全的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮藥效。

目前附子的炮制加工存在諸多問題，醫(yī)者處方后要特別叮囑患者至正規(guī)藥房取藥，并對附子的色質(zhì)進(jìn)行初步的鑒別：優(yōu)質(zhì)附片顏色多呈黃色、略暗、微透明；一般質(zhì)硬、色黑、入口咸澀味重者多為炮制不當(dāng)，不宜選用。

3.配伍運用：合理配伍有助于附子藥效的最大發(fā)揮。干姜既可助附子之熱力，又可稍解附子之毒；肉桂益陽消陰，可增強附子散寒止痛之功；地黃可引其入腎經(jīng)；磁石、生牡蠣等可引藥下行，固其于下焦并收斂、潛鎮(zhèn)元陽；牛膝可引血下行、強腰膝并防止陰火上襲。對于腎病日久腎絡(luò)瘀滯閉阻不通者，將附子與地龍、土元、水蛭、僵蠶等活血通絡(luò)藥合用，可增強溫通絡(luò)脈之功用?！端幍洹分赋龈阶?、半夏不宜同用。二者配伍使用最早見于《金匱要略》附子粳米湯，隨后在《千金方》《太平惠民和劑局方》《證治準(zhǔn)繩》等醫(yī)著中均有記載?，F(xiàn)代研究證實二者配伍后不僅對大鼠心、腎臟器系數(shù)及形態(tài)學(xué)無影響［19］，還可通過抗自由基和減少細(xì)胞凋亡，對心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用［20］。姜半夏與附子伍用亦有助于減少附子毒性［21］。筆者認(rèn)為，二者配伍不是絕對禁忌，在準(zhǔn)確辨證的前提下合理運用，可提高臨床療效。

四、附子在慢性腎臟病中的應(yīng)用

慢性腎臟病（CKD）是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能的障礙，從而導(dǎo)致的一系列臨床綜合征的統(tǒng)稱。隨著CKD病情進(jìn)展及腎功能的進(jìn)行性下降，其臨床癥狀從腰酸腰痛，到水腫、小便不利，到多尿、夜尿頻多，再到乏力、嘔惡納差，不一而足。從中醫(yī)角度而論，其本質(zhì)多屬腎臟氣化功能失常，分清泌濁失司。其癥雖虛實并見，然以陰陽辨識，卻總以陽虛見證居多。腎為五臟之本，而腎陽為一身陽氣之根本。腎中陽氣衰虧，則余臟腑功能低下，濕濁瘀血內(nèi)生。對CKD辨證確屬陽虛證者，其治療當(dāng)在溫扶腎陽的基礎(chǔ)上，佐以利濕祛濁、化瘀通絡(luò)。溫扶陽氣用藥首選附子為帥。CKD尤其是晚期患者病情復(fù)雜沉重，非一般輕靈藥物能取效，附子藥峻性亦強，可速達(dá)病所，復(fù)其陽氣［22］。

附子在各種原發(fā)及繼發(fā)CKD中均有較為廣泛的應(yīng)用。水腫由津液不循常道、泛溢肌膚而成，是CKD典型臨床表現(xiàn)之一，水腫反復(fù)發(fā)作多從陰水論治。真武湯是附子類方中溫陽利水法的代表方，多項基礎(chǔ)研究已證實其可改善阿霉素腎病大鼠腎臟水腫程度及腎小球萎縮、硬化等病理變化［23］，減少大鼠尿蛋白定量，提高血漿蛋白水平，改善血液高凝狀態(tài)［24］，其機制可能與降低白介素-6 及轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平有關(guān)［25］。臨床研究亦提示真武湯可明顯提高原發(fā)腎病綜合證療效、改善患者生存質(zhì)量［26］。附子水煎劑可通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，從而改善微小病變腎病大鼠腎臟損傷［27］。金匱腎氣丸可降低2型糖尿病腎病大鼠血糖及尿白蛋白排泄率，提高腎組織一氧化氮、一氧化氮合酶及血清胰島素樣生長因子-1含量，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1、結(jié)締組織生長因子及血漿內(nèi)皮素水平，從而起到防治糖尿病腎病的作用［28-30］。金匱腎氣丸還可降低脾腎陽虛型痛風(fēng)性腎病患者血肌酐、尿素氮及蛋白尿水平，且無明顯不良反應(yīng)［31］。腎小管及間質(zhì)損害是尿酸性腎病的主要病理改變，大黃附子湯可通過調(diào)節(jié)腎組織JNK/Bcl-2信號通路，減少腎組織內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善腎間質(zhì)纖維化，延緩疾病進(jìn)展［32］。

CKD患者多存在免疫力低下、營養(yǎng)不良等狀態(tài)，常易因感染導(dǎo)致病情反復(fù)或加重，尤以上呼吸道感染為著，此與陽虛所致衛(wèi)陽不固有關(guān)?？杀鏋樘賰筛卸x用麻黃附子細(xì)辛湯。研究表明，麻黃附子細(xì)辛湯可顯著緩解腎綜臨床癥狀、減少尿蛋白水平［33］。對于鏡下血尿反復(fù)發(fā)作，辨證屬陽虛者，在化瘀止血藥基礎(chǔ)上加用附子有助于提高療效［34］。

糖皮質(zhì)激素是腎病綜合征的主要治療藥物。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后期，尤其在撤減階段，由于外源性糖皮質(zhì)激素撤減至生理劑量以下，患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平不足，多出現(xiàn)食欲減退、畏寒肢冷、神疲乏力等陽虛表現(xiàn)，加用附子、肉桂等溫?zé)嶂酚兄诟纳瞥窚p糖皮質(zhì)激素時的副作用［35］。難治性腎病綜合征由于反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，在中醫(yī)病機方面多表現(xiàn)出脾腎陽虛、濕毒瘀阻的特點，應(yīng)用大劑量炮附子可振奮脾腎之陽，提高臨床療效［36］。

慢性腎衰竭（CRF）是CKD遷延不愈的后期階段，病程冗長，遷延難愈。通過對2003~2012年間發(fā)表的慢性腎衰竭文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)腎、脾二臟與慢性腎衰竭發(fā)病最為相關(guān)，脾腎陽虛證是其主要的虛證表現(xiàn)［37］；CRF屬本虛標(biāo)實證，核心病機為脾腎陽虛、濁毒瘀阻。脾腎陽虛證及濁毒內(nèi)蘊證的出現(xiàn)頻率隨CRF進(jìn)展而不斷遞增［38］。運用大黃、附子為主的中藥內(nèi)服或灌腸，在改善臨床癥狀、保護腎功能等方面，較單純西藥治療療效顯著而穩(wěn)定［39］。

總之，附子作為通十二經(jīng)純陽之要藥，其療效顯著，頗受眾多醫(yī)家青睞；然其毒性峻猛，很大程度上限制了其臨床應(yīng)用，亦有“視之為蛇蝎”而不敢越雷池者。在實際應(yīng)用中，附子毒副作用的出現(xiàn)與否與炮制過程、用藥劑量、煎煮配伍、機體狀態(tài)等密切相關(guān)。為減少附子不良反應(yīng)的發(fā)生，醫(yī)、藥、患三方面當(dāng)共同努力。于醫(yī)者，當(dāng)明晰附子應(yīng)用過程中不良反應(yīng)發(fā)生機理及有效的增效減毒手段，準(zhǔn)確識證，合理配伍，以推動并擴大附子在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用。于藥者，應(yīng)盡快將附子質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)化，嚴(yán)格規(guī)范、監(jiān)控附子炮制過程，進(jìn)一步研討有利于發(fā)揮附子藥效的最佳煎煮時間，更好地發(fā)揮附子的療效。于患者，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)者開具的煎服方法及服藥后的將息法，客觀真實地向醫(yī)者反饋服藥后變化，以便于醫(yī)者及時調(diào)整用藥思路。

隨著CKD進(jìn)展，中后期陽虛證頻現(xiàn)。應(yīng)用附子治療CKD，當(dāng)在古今醫(yī)家經(jīng)驗基礎(chǔ)之上，明確附子用藥指征，結(jié)合自身診療CKD的體會，精準(zhǔn)辨證，大膽施用，并根據(jù)患者藥后狀態(tài)及時調(diào)整用藥劑量及配伍，在安全用藥的前提下將附子在CKD領(lǐng)域的效用最大化。

參考文獻(xiàn)（略）

楊洪濤.附子的毒副作用及在腎病中的合理應(yīng)用［J/CD］.中華腎病研究電子雜志，2018,7（1）:8-12.