一年一度的ASCO-GU（泌尿生殖系腫瘤）年會(huì)今年如期在美國(guó)加州舊金山舉行。大會(huì)內(nèi)容匯集了泌尿生殖系統(tǒng)各個(gè)腫瘤的治療進(jìn)展，其中腎癌免疫治療相關(guān)報(bào)道尤為引人注目，多項(xiàng)研究公布了突破性的結(jié)果，有的研究結(jié)果甚至有希望改變目前晚期腎癌的治療模式，反映了腎癌免疫治療的發(fā)展趨勢(shì)。

此次ASCO GU公布了IMmotion151研究（abstr 578，圖1）的主要研究終點(diǎn)結(jié)果，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者，PD-L1單抗atezolizumab與貝伐珠單抗聯(lián)合一線治療晚期腎癌優(yōu)于舒尼替尼單藥治療。該研究共入組915例患者，在PD-L1陽(yáng)性患者中，PD-L1單抗atezolizumab與貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的PFS優(yōu)于舒尼替尼治療組（11.2月比7.7月，HR 0.74，P＝0.02）。毒副作用方面，聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于舒尼替尼組，但聯(lián)合組近16%的患者需要短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療處理免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

圖1  IMmotion151研究：在PD-L1陽(yáng)性患者中，PD-L1單抗atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療組獲得的PFS顯著優(yōu)于對(duì)照舒尼替尼治療組（11.2月 vs 7.7月，HR 0.74，P＝0.02）。

與此前2017年ESMO大會(huì)報(bào)告的checkmate214研究不同之處在于，checkmate214研究使用的nivolumab與ipilimumab均為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而IMmotion151則是首個(gè)報(bào)道的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管新生藥物的Ⅲ期臨床研究。不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)可能在于協(xié)同作用增效機(jī)制以及相對(duì)較低的毒副反應(yīng)。

另一項(xiàng)阿昔替尼聯(lián)合pembrolizumab的Ⅰb期研究（abstr 579）結(jié)果同樣顯示出不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合的驚人效果。該研究共納入52例未經(jīng)治療的晚期腎癌患者，客觀反應(yīng)率（完全緩解+部分緩解）達(dá)到73.1%，中位PFS超過20個(gè)月。聯(lián)合治療的毒副作用都是已知的常見不良反應(yīng)，最常見（≥10%）的3級(jí)以上不良反應(yīng)包括高血壓 (23%), 腹瀉(10%)、以及乏力(10%)。當(dāng)然，該研究只是對(duì)阿昔替尼聯(lián)合pembrolizumab治療晚期腎癌的初步探索，證實(shí)了聯(lián)合治療方案的安全性和可行性，初步提示了令人欣喜的抗腫瘤效果，仍需要Ⅲ期研究來進(jìn)一步驗(yàn)證是否真的有這么好的療效。

以往在靶向治療時(shí)代，一度曾有過TKI類藥物和mTOR類藥物的序貫治療方法，但TKI-mTOR-TKI的療效均不盡如人意，二、三線治療的客觀反應(yīng)率低，PFS短，并不能延長(zhǎng)患者的總生存。此次ASCO-GU報(bào)道了多篇一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑失敗后，二線使用TKI類藥物的療效分析。

其中一項(xiàng)研究結(jié)果顯示（abstr 682，圖2）：43例之前使用過nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab/貝伐珠單抗的晚期腎癌患者，在接受二線VEGF-TKI類藥物治療后，2%患者完全緩解，40%部分緩解，58%疾病穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到100%；中位無進(jìn)展生存時(shí)間10個(gè)月，1年總生存率87.5%。另外一項(xiàng)類似的研究同樣獲得了77%的疾病控制率和9.7個(gè)月的中位無進(jìn)展生存時(shí)間。作為二線治療，此二項(xiàng)研究的結(jié)果可謂療效顯著。其中的原因尚不明確，或許由于一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，腫瘤局部的免疫和血管新生微環(huán)境發(fā)生了改變，使后續(xù)的VEGF-TKI小分子藥物更容易進(jìn)入腫瘤組織，增強(qiáng)了VEGF-TKI類藥物的抗腫瘤效果。

圖2  Amishi Y. Shah等的研究：43例曾使用過nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab/貝伐珠單抗的晚期腎癌患者，在接受二線VEGF-TKI類藥物治療后，獲得42%的ORR，10個(gè)月的中位PFS2%和100%的DCR。

因此，未來很可能出現(xiàn)TKI-免疫治療-TKI或免疫治療-TKI-免疫治療的序貫治療模式，究竟這兩種模式是否可延長(zhǎng)晚期腎癌患者的總生存，以及哪種模式更有效，目前還是個(gè)迷，有待今后的臨床研究來證實(shí)。但我們有理由相信，這種組合方式的序貫治療，非常有可能改變晚期腎癌的治療模式。

以上發(fā)展趨勢(shì)凸顯出免疫治療在晚期腎癌治療中的核心地位，與VEGF-TKI類藥物聯(lián)合或序貫，有望提高晚期腎癌的整體療效。

專家簡(jiǎn)介

張海梁

醫(yī)學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科副主任醫(yī)師。

長(zhǎng)期從事泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究工作，尤其擅長(zhǎng)腎癌的臨床和基礎(chǔ)研究。近年來在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文40余篇，其中SCI期刊論文22篇，國(guó)內(nèi)權(quán)威核心期刊論文20余篇。作為課題負(fù)責(zé)人主持國(guó)家科學(xué)自然基金1項(xiàng)，上海市自然基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)，作為學(xué)術(shù)骨干參與上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)和上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)。

以第二完成人獲上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，參與獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。先后獲得2009年第24屆歐洲泌尿外科年會(huì)分會(huì)場(chǎng)最佳論文；2010年第105屆美國(guó)泌尿外科年會(huì)分會(huì)場(chǎng)發(fā)言；2013年第108屆美國(guó)泌尿外科年會(huì)壁報(bào)交流；2014年第109屆美國(guó)泌尿外科年會(huì)壁報(bào)交流；2015年美國(guó)泌尿腫瘤年會(huì)壁報(bào)交流。

現(xiàn)任上海市泌尿外科學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組秘書、上海市泌尿外科學(xué)會(huì)青年學(xué)組委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿微創(chuàng)學(xué)組副組長(zhǎng)，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分冊(cè)編委。