Escudier教授首先系統(tǒng)回顧了腎癌免疫治療的變遷。在晚期腎細(xì)胞癌的第一個(gè)靶向分子藥物索拉非尼（sorafenib）上市之前，晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療一直依賴于以細(xì)胞因子IFN-α和 IL-2為主的免疫治療。盡管早在1992年FDA即批準(zhǔn)大劑量IL-2為治療晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線標(biāo)準(zhǔn)用藥，但其總體療效有限，腫瘤客觀緩解率僅5%～27%，加上該藥物較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，使其在臨床治療中的使用備受質(zhì)疑。為了提高療效，各國(guó)學(xué)者在治療方案上做了多種嘗試，包括：IL-2聯(lián)合IFN-α、IL-2聯(lián)合細(xì)胞免疫治療、IL-2聯(lián)合抗腫瘤化療藥物以及諸如IL-12和IL-15等新型免疫因子治療，但結(jié)局總是令人失望。在細(xì)胞因子治療時(shí)代，此類患者的總體生存期僅13個(gè)月。

　　2005年以來(lái)，各種新型小分子靶向藥物陸續(xù)問世，并不斷顯示出其在療效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)。但我們不可否認(rèn)的是，患者對(duì)目前的所有靶向分子藥物均會(huì)在用藥后5～11個(gè)月產(chǎn)生耐藥及抵抗，病情終究會(huì)進(jìn)展。令我們欣喜但又不解的是，在接受IL-2治療的晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的患者中，有約5%患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期腫瘤完全緩解，但遺憾的是我們無(wú)法在治療前找到預(yù)測(cè)IL-2療效的指標(biāo)。正是由于IL-2在一些選擇性患者中可能出現(xiàn)長(zhǎng)期腫瘤完全緩解，IL-2治療至今仍然都是晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一線治療的可選藥物之一。

　　近年，腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)在腫瘤演進(jìn)中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，在細(xì)胞免疫啟動(dòng)相和效應(yīng)相激活或抑制細(xì)胞免疫殺傷作用的免疫關(guān)鍵檢查點(diǎn)隨即成為了腫瘤免疫研究的重點(diǎn)，其中針對(duì)參與T細(xì)胞活化的CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）、參與效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的PD-1（programmed cell death-1）和PD-L1（programmed cell death ligand-1）是目前免疫檢查點(diǎn)研究的熱點(diǎn)。2015年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登了Robert Motzer教授主持開展的有關(guān)PD-1單克隆抗體——nivolumab在晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌二線治療中療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CheckMate-025研究）結(jié)果，該藥是目前唯一使晚期腎癌患者總生存期超過2年的二線藥物，F(xiàn)DA隨即宣布批準(zhǔn)nivolumab成為晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的新的二線藥物，NCCN甚至以優(yōu)于依維莫司的證據(jù)等級(jí)進(jìn)行了推薦。

　　盡管目前尚沒有免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一線藥物治療的臨床試驗(yàn)報(bào)道，但我們?nèi)詴?huì)禁不住聯(lián)想，晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的主要治療是否會(huì)再次回歸免疫治療？McDermott教授就免疫關(guān)鍵檢查點(diǎn)抑制劑在晚期腎癌治療中目前面臨的問題或困惑進(jìn)行了闡述。

　　首先，仔細(xì)分析按RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的療效評(píng)價(jià)結(jié)果后，我們不難發(fā)現(xiàn)：CheckMate-025研究中，在幾乎所有基線均一致的情況下，nivolumab組和依維莫司組患者具有極其相似的腫瘤控制率（ORR：59% vs. 61%）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS：4.6 vs. 4.4個(gè)月,P=0.11），但最終兩組患者的總生存時(shí)間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（25.0 vs. 19.6個(gè)月,P=0.002）。上述結(jié)果提示：現(xiàn)行的實(shí)體腫瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于nivolumab的療效評(píng)估和預(yù)測(cè)？既然nivolumab是PD-1的單克隆抗體，那么患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1配體PD-L1的差異表達(dá)是否可以作為預(yù)測(cè)nivolumab療效的指標(biāo)呢？遺憾的是，若按PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率1%進(jìn)行分層分析，CheckMate-025研究中PD-L1的表達(dá)與nivolumab療效無(wú)關(guān)，PD-L1>1%組患者的總體生存時(shí)間甚至不如PD-L1<1%組（21.8 vs.="">

　　其次，在臨床研究中還觀察到，與傳統(tǒng)靶向分子藥物作用機(jī)制有所不同，在接受nivolumab治療時(shí)，腫瘤控制并非迅速出現(xiàn)腫瘤體積縮小或出現(xiàn)液化壞死，而是可能需要活化的殺傷T細(xì)胞首先在腫瘤組織周圍聚集，此時(shí)在影像學(xué)上反而可能表現(xiàn)為腫瘤體積增大，之后通過免疫細(xì)胞的殺傷作用，腫瘤才逐漸縮小。對(duì)這一現(xiàn)象，McDermott教授特別提到了假性進(jìn)展（pseudo-progression）這一概念。也許只有延長(zhǎng)治療時(shí)間，才能更好地區(qū)別假性進(jìn)展和真性進(jìn)展，最終使患者真正受益。

　　晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的序貫治療模式一直為各國(guó)學(xué)者爭(zhēng)論不休。在此之前，大家會(huì)反復(fù)討論到底是TKI-mTOR還是TKI-TKI？現(xiàn)在我們還需要關(guān)心TKI-immunotherapy的序貫治療模式療效怎樣？相關(guān)基礎(chǔ)研究證實(shí)：舒尼替尼（sunitinib）、培唑帕尼（pazopanib）、貝伐珠單抗（bevacizumab）等TKI藥物既可以通過其直接抗腫瘤作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，也可以通過其抗血管生成間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，腫瘤相關(guān)抗原更易大量暴露并被抗原呈遞細(xì)胞（Antigen presenting cell）識(shí)別，繼而大量激活T淋巴細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞免疫反應(yīng)參與抗腫瘤治療。TKI-immunotherapy序貫治療存在充分的理論支持依據(jù)。

　　同時(shí)，McDermott教授也提及TKI聯(lián)合immunotherapy或不同免疫關(guān)鍵檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療模式的前景。CheckMate-016研究的一些初步結(jié)果告訴我們，這樣的聯(lián)合治療的確可以提高抗腫瘤療效，但安全性問題有待商榷?；谏鲜鲅芯?，與聯(lián)合治療相比，TKI-immunotherapy序貫治療似乎是一種更加合理的治療模式，但這種序貫治療方式的確切療效仍有待大宗臨床研究證實(shí)。目前，我國(guó)學(xué)者關(guān)于免疫關(guān)鍵檢查點(diǎn)抑制劑的研究相對(duì)較少，所以未來(lái)4～5年，我國(guó)可能還不能獲得新型免疫治療藥物，TKI-mTOR序貫?zāi)Ｊ娇赡苋允侵饕扑]。

　　大量免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療以及新型免疫檢查點(diǎn)相關(guān)免疫治療的研發(fā)和臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，希望這些研究能夠最終幫助我們揭開現(xiàn)在的所有疑惑，并根據(jù)越來(lái)越多的研究證據(jù)最終實(shí)現(xiàn)晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療的個(gè)體化及療效最大化。

專家簡(jiǎn)介

　　曾浩，四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科教授、博士研究生導(dǎo)師，四川省泌尿外科專委青年委員會(huì)副主任委員、四川省抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專委會(huì)常委。主要從事泌尿系腫瘤和前列腺疾病的臨床診治，擅長(zhǎng)泌尿系腫瘤，包括腎、腎上腺、膀胱及前列腺腫瘤的微創(chuàng)外科手術(shù)，尤其擅長(zhǎng)高危/晚期前列腺癌和腎癌的系統(tǒng)化/個(gè)體化治療。負(fù)責(zé)“國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目”兩項(xiàng)，作為主研參加國(guó)家級(jí)科研課題8項(xiàng)，先后承擔(dān)8項(xiàng)泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床研究。已在J Urol、The Prostate、J Androl、Asian J Androl、Urol Int、Int J Urol、Modern Pathol、Cancer Res、《中華泌尿外科雜志》等國(guó)際國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表SCI收錄論文50余篇，其中第一作者/通訊作者論文25篇。