癌癥的治療研究，一直是世界級的研究課題，但由于壞境與生活問題，近幾年來的癌癥患者在不斷的上升。對于癌癥的抗擊路上，人類在不遺余力的做出斗爭，各種治療癌癥的手段在不斷的更新迭代，層出不窮，這也讓我們在治療癌癥中看到了一絲希望。

對于癌癥治療的手段，人類一直在進(jìn)步，目前對治療癌癥，常見也是常規(guī)的治療大多集中在手術(shù)治療、化療、放療以及取得了不錯(cuò)成績的靶向治療。這些治療在癌癥的治療上雖然有一定的效果，但是其效果還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的治療情況。

然而，近幾年，一項(xiàng)新型抗癌療法，卻接連創(chuàng)造數(shù)起晚期癌癥“臨床治愈”奇跡，成為抗癌斗爭中的“強(qiáng)心劑”。這項(xiàng)新型抗癌療法就是免疫療法，其中最引人注目，臨床應(yīng)用最為廣泛的就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1免疫療法。

什么是PD-1/PD-L1免疫療法？

簡單來講，PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。

其實(shí)，不妨將這里的PD-1/PD-L1通路理解成一對“接頭暗語”，PD-1受體是活化T細(xì)胞的“天王蓋地虎”，PD-L1受體是抗原呈遞細(xì)胞的“寶塔鎮(zhèn)河妖”，暗語一旦對接成功，免疫細(xì)胞就認(rèn)為“沒有異?！保谑潜悴粫l(fā)動攻擊。這本來是進(jìn)化給人的一份神奇饋贈，但不知怎么的，癌細(xì)胞這家伙也偷學(xué)會了暗語，它在遇見T細(xì)胞時(shí)也能對出“寶塔鎮(zhèn)河妖”，成功“粉飾太平”蒙蔽了T細(xì)胞，最后避免了被免疫細(xì)胞攻擊的命運(yùn)。

在這種情況下，PD-1/PD-L1免疫療法就出來幫忙了，它使用藥物封住通路，如此一來，即使腫瘤細(xì)胞知道暗語也無計(jì)可施，只能被當(dāng)成“異己分子”接受免疫細(xì)胞的攻擊了。

研究者已經(jīng)證實(shí)，大多數(shù)的腫瘤都會表達(dá)PD-L1受體，這也就是說，理論上PD-1/PD-L1免疫療法可有助于多個(gè)腫瘤的治療。那實(shí)際應(yīng)用情況又如何呢？

FDA批準(zhǔn)PD-1/PD-L1免疫藥物的適應(yīng)癥

截至到2017年3月，獲批的PD-1/PD-L1免疫藥物已經(jīng)有四個(gè)，分別是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前兩個(gè)為抗PD-1抗體，后兩個(gè)為抗PD-L1抗體。這些藥物已獲批治療多種癌癥，這里為大家匯總了一張圖，幫助你一目了然：

PD-1/PD-L1免疫療法獲批治療的癌癥雖多，但在不同癌癥中的實(shí)際療效依舊存在差異。接下來，簡單總結(jié)一下PD-1/PD-L1免疫療法治療各癌癥的最新亮點(diǎn)。

PD-1/PD-L1免疫療法的最新治療情況

黑色素瘤

黑色素瘤常見于皮膚，是一種致死性非常高的腫瘤。以前轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一直都缺少有效的治療方法，中位整體生存期僅有6-9個(gè)月，而且使用傳統(tǒng)治療還經(jīng)常有較大的副作用。

免疫療法的出現(xiàn)大大改變了黑色素瘤的治療。Ipilimumab是首個(gè)被證明可以延長晚期黑色素瘤患者生存的免疫療法藥物，于2011年獲批。2014年底，FDA又批準(zhǔn)了兩種PD-1抑制劑用于治療晚期黑色素瘤：Pembrolizumab和Nivolumab。多個(gè)研究顯示，這兩種PD-1抑制劑在療效上均優(yōu)于先前獲批的免疫療法藥物Ipilimumab，且副作用更小。

2016年，使用Pembrolizumab治療655位晚期黑色素瘤患者的研究顯示，患者整體中位生存為23個(gè)月，2年生存率達(dá)49%。有三分之一的人腫瘤實(shí)現(xiàn)縮小，而且只有14%的人出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示Nivolumab治療晚期黑色素瘤患者，2年生存率達(dá)43%。

肺癌

肺癌是世界最高發(fā)的癌癥類型，平均每分鐘就有三人死于肺癌。在FDA于2015年批準(zhǔn)Pembrolizumab和Nivolumab之前，晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療后的中位生存期僅為10個(gè)月。

2016年的研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab用于先前接受過治療且PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌，相比化療，生存期顯著延長（14.9個(gè)月vs 8.2個(gè)月），且副作用更?。?6% vs 35%）。

同時(shí)也有大型的研究顯示，Pembrolizumab作為初始療法用以治療PD-L1高表達(dá)（>50%）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者優(yōu)于化療。2016年10月，Pembrolizumab成功超越化療經(jīng)FDA批準(zhǔn)躋身為抗癌一線療法。這很振奮人心，因?yàn)檫@意味著部分肺癌患者從此可以免受化療之苦，直接獲益于免疫藥物。

此外，Nivolumab的臨床研究顯示，相比于化療，其明顯延長晚期經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的生存（12.2個(gè)月vs 9.4個(gè)月）。

另有研究顯示，Atezolizumab對比標(biāo)準(zhǔn)多西他賽化療，治療此前已接受過治療的、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，中位生存期顯著延長（13.8個(gè)月vs 9.6個(gè)月）。該藥于2016年10月18日經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

膀胱癌

晚期膀胱癌的治療數(shù)十年來都毫無進(jìn)展，5年生存率僅為15%，這些患者急需新的有效治療方法。直到2016年，PD-L1抑制劑Atezolizumab獲批用于晚期膀胱癌，成為30年來首個(gè)用于膀胱癌的新療法，為患者帶來了希望。

對于最常見的膀胱上皮細(xì)胞癌，化療的有效率僅為10%。

與之相比，Atezolizumab治療膀胱上皮細(xì)胞癌的有效率達(dá)到15%-27%，其中，PD-L1陽性程度高的患者有效率則更高。

2017年2月2日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，該藥物的有效率可達(dá)19.6%。

此外，2016年兩個(gè)臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)顯示，Pembrolizumab治療晚期膀胱癌也顯示較好療效，可延長患者的生存期。而且，對于不適合接受順鉑化療的晚期膀胱癌患者而言，Pembrolizumab還有望作為一線療法。

頭頸癌

頭頸癌是一種較難治療的癌癥，特別是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌，一直以來都缺少有效的治療方案。頭頸鱗狀細(xì)胞癌的患者通常在接受化療后6個(gè)月內(nèi)，疾病就會發(fā)生進(jìn)展，并且沒有后續(xù)可選擇的治療方法。PD-1免疫療法則極大改善了這一治療狀況。

研究表明，Nivolumab能夠延長頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的生存期，實(shí)現(xiàn)1年生存率翻倍（36% vs 17%），并且顯著降低嚴(yán)重副作用的發(fā)生率（13% vs 35%）。鑒于該治療效果，2016年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。

此外，F(xiàn)DA還于2016年8月5日加速審批Pembrolizumab用于治療接受鉑類化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。相關(guān)試驗(yàn)顯示，在接受Pembrolizumab治療的174位患者中，28位患者疾病發(fā)生緩解，客觀有效率達(dá)到16%，其中5%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。另外，82%疾病緩解的患者疾病持續(xù)緩解的時(shí)間超過了6個(gè)月。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤發(fā)病人數(shù)相對較少，約95%的發(fā)病類型都為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。隨著治療方法的改善，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的5年生存率也有了顯著升高。但是，仍有20%-30%的患者出現(xiàn)治療耐受或疾病復(fù)發(fā)。這部分患者需要進(jìn)行強(qiáng)化治療，如高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（ASCT），如果疾病再次復(fù)發(fā)，可以接受新型靶向療法聯(lián)合化療進(jìn)行治療。即使如此，多數(shù)患者在治療后，疾病還是會發(fā)生進(jìn)展。

而現(xiàn)在，這部分患者又多了兩種免疫療法選擇：Nivolumab和Pembrolizumab。

而且，更值得欣喜的是，這兩種藥物在治療中的有效率都高的驚人。

Nivolumab于2016年5月17日先一步獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或移植后接受治療疾病再次進(jìn)展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。之后，在2017年3月14日，Pembrolizumab又獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療成人及兒童難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，或接受三線及多線治療后疾病復(fù)發(fā)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。

Nivolumab的試驗(yàn)顯示，95位移植后接受治療疾病再次進(jìn)展的患者接受Nivolumab治療后，客觀有效率達(dá)到65%，其中7%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。而且緩解的效果也很驚人，幾乎所有疾病緩解的患者，腫瘤數(shù)量都減少了一半以上，中位持續(xù)緩解時(shí)間為8.7個(gè)月。

同時(shí)，Pembrolizumab在腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間方面也有突出表現(xiàn)。試驗(yàn)中，Pembrolizumab治療210名復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤成人患者，中位隨訪時(shí)間9.4個(gè)月。結(jié)果顯示，145名患者實(shí)現(xiàn)疾病緩解，總體緩解率達(dá)69%，其中22%完全緩解，47%部分緩解率，中位持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到了11.1個(gè)月。

腎癌

腎細(xì)胞癌是成人腎癌最常見的類型，但晚期腎細(xì)胞癌的治療方法卻較為有限。

2015年11月23日，Nivolumab獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）腎細(xì)胞癌，成為少有的、經(jīng)證明可延長晚期腎細(xì)胞患者生存期的獲批藥物之一。

該藥治療腎癌的III期臨床試驗(yàn)，因療效顯著而被提前終止。試驗(yàn)表明，相比于2009年獲批的藥物Everolimus，Nivolumab顯著延長了患者的總生存期，有效率和有效持續(xù)時(shí)間也大大提升。試驗(yàn)的結(jié)果如下：

梅克爾細(xì)胞癌

梅克爾細(xì)胞癌是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，常見于頭頸、手臂、腿部等暴露于陽光的部位。該病在早期階段就增長迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后極差。轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌的死亡率甚至高于黑色素瘤。但該病的治療卻一直局限為手術(shù)和放化療。

2017年3月23日，PD-L1藥物Avelumab獲批治療轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌，成為該病臨床治療上的一個(gè)重大里程碑，極大改善了該病的治療狀況。

在獲FDA加速批準(zhǔn)的相關(guān)試驗(yàn)中，88名接受Avelumab治療的轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌患者，有33%的患者腫瘤都得到完全縮小或部分縮小，在這些獲得緩解的患者中，86%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)6個(gè)月以上，45%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)12個(gè)月以上。

其他癌癥

除了以上提到的癌癥類型，PD-1/PD-L1免疫療法還在其他多種癌癥治療中顯示出療效，研究者也正在進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)，如使用Pembrolizumab治療多種惡性血液腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤等。Nivolumab則經(jīng)試驗(yàn)顯示有望治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，目前，多個(gè)使用Nivolumab聯(lián)合激素療法治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)也正在開展。

PD-1/PD-L1免疫療法仍面臨諸多挑戰(zhàn)

盡管PD-1/PD-L1免疫療法在多種癌癥治療中顯示療效，但這一新型療法在應(yīng)用中仍存在多個(gè)問題有待解決。例如，為什么PD-1/PD-L1免疫療法在某些癌癥治療中效果更好？為什么該療法對于大部分癌癥的有效率僅有20%-40%？為什么部分患者疾病緩解后還會再次復(fù)發(fā)？

針對這些問題，科學(xué)家們也正在進(jìn)一步研究探索，比如通過聯(lián)合療法提高PD-1/PD-L1免疫療法的有效率，延長療效持續(xù)時(shí)間，改善治療效果；通過細(xì)化一些檢測指標(biāo)來明確可能獲益的人群等等。而且，科學(xué)家們目前已經(jīng)在聯(lián)合療法研究中取得了喜人的成果。

最后

雖然PD-1/PD-L1免疫療法的臨床應(yīng)用表現(xiàn)距離大家的美好期望仍存在一定差距，但這一新型療法確實(shí)展現(xiàn)了令人鼓舞的抗癌療效。更重要的是，免疫療法剛步入2.0時(shí)代，仍存在很大的研究空間，相信隨著科學(xué)界對人體自身免疫系統(tǒng)認(rèn)識的不斷深入，會產(chǎn)生越來越多的新療法，即便是治療方案有限、甚至幾乎沒有治療方案的罕見癌癥，也會獲得新的療法。而PD-1/PD-L1免疫療法也必將在未來的抗癌斗爭中發(fā)揮出更大的作用。但需要注意的是任何藥物都有其適應(yīng)癥，患者是否真的適合PD-1/PD-L1免疫療法還是需要咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見。

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