近年來，免疫療法一直都備受關(guān)注，并被寄予了很大希望，素有“癌癥終結(jié)者”之稱。美國食品和藥物管理局（FDA）于2011年批準(zhǔn)了第一種檢查點(diǎn)抑制劑藥物，它將分子制動(dòng)器從T細(xì)胞中釋放出來用于治療腫瘤。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療，每個(gè)人個(gè)性化的免疫細(xì)胞被重新設(shè)計(jì)來攻擊癌癥。這兩類不同治療思路所衍生出的數(shù)以千計(jì)的臨床研究正在針對(duì)幾乎所有形式的癌癥進(jìn)行免疫治療。

可以說2017年是“免疫療法”的承上啟下之年，前六年在少數(shù)癌癥中進(jìn)行試驗(yàn)，比如檢查點(diǎn)抑制劑目前效果最好的就是少數(shù)轉(zhuǎn)移性肺癌患者，CAR -T細(xì)胞療法則多用于晚期血癌患者。

但這只是一個(gè)開始，無數(shù)科研人員正在努力的進(jìn)一步擴(kuò)大免疫療法適應(yīng)癥的范圍以達(dá)到終結(jié)癌癥的目標(biāo)。想要了解免疫療法的成果、進(jìn)展乃至不足之處，在這關(guān)鍵一年里的這些綜述，值得一看。

個(gè)性化的疫苗和病毒可以感染和破壞癌細(xì)胞，幫助免疫系統(tǒng)建立起針對(duì)皮膚癌的強(qiáng)大防御系統(tǒng)。黑素瘤細(xì)胞通常有許多突變，這導(dǎo)致了一些在健康細(xì)胞中并不存在的蛋白產(chǎn)生。針對(duì)這種腫瘤特異性蛋白的疫苗會(huì)刺激免疫系統(tǒng)攻擊并摧毀惡性癌變的細(xì)胞。

波士頓丹娜-法伯癌癥研究所的Patrick Ott和他的同事們發(fā)明了一種含有20種變化多肽的個(gè)性化疫苗。這些變化的多肽存在于患黑色素瘤復(fù)發(fā)高危人群的腫瘤中。接種25個(gè)月后，6個(gè)接種者中有2個(gè)復(fù)發(fā)了黑色素瘤，但經(jīng)過PD-1抑制劑的治療后，病情也得到了控制。

德國BioNTech公司的Ugur Sahin和合作者們給13人注射了RNA分子，這些分子編碼了10個(gè)特定于他們黑色素瘤的肽。12-23個(gè)月后，8名試驗(yàn)患者的癌癥得到了控制；有2名試驗(yàn)患者在接種疫苗后癌癥復(fù)發(fā)；1名在注射疫苗并經(jīng)過PD-1抑制劑治療后，癌癥復(fù)發(fā)。

加州大學(xué)洛杉磯分校的Antoni Ribas和一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)治療了21名患有晚期黑色素瘤的患者，他們?cè)谀[瘤中注射了一種溶瘤病毒，之后加入一種PD-1抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療。病毒會(huì)吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，而PD-1的抑制促進(jìn)了整個(gè)身體的免疫活動(dòng)。患者對(duì)治療的耐受性和反應(yīng)良好，總體反應(yīng)率為62%。

參考文獻(xiàn)：

1. Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.

2. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222.

3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoral T cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy[J]. Cell, 2017, 170(6): 1109-1119. e10.

對(duì)于患有晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌或其他泌尿系統(tǒng)的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是順鉑化療。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案不再有效時(shí)，患者就會(huì)接受其他形式的化療，但一般情況下，患者的生存時(shí)間不會(huì)超過6-7個(gè)月。

不過，免疫療法的出現(xiàn)打破了這個(gè)現(xiàn)狀。非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果讓FDA批準(zhǔn)了PD -L1抗體Atezolizumab(2016年)和PD-1抑制劑Nivolumab(2017年)作為尿路上皮癌的二線療法。

Keynote 045，一項(xiàng)由Merck資助涉及542名患者的隨機(jī)III期試驗(yàn)。該試驗(yàn)就用PD-1抑制劑Pembrolizumab作為二線治療方案。波士頓丹娜-法伯癌癥研究所的Joaquim Bellmunt和一個(gè)國際研究小組發(fā)現(xiàn)，使用該抗體治療的患者比單獨(dú)接受化療的患者存活時(shí)間長約3個(gè)月，且不良反應(yīng)較少。

由于嚴(yán)重的殘疾、腎功能低下或其他疾病，許多有尿路上皮癌的患者不能接受順鉑。在一些II期試驗(yàn)中，免疫療法便作為此類患者的一線治療方法。在羅氏和基因泰克資助的IMvigor210試驗(yàn)中，119名患有晚期或轉(zhuǎn)移性尿路細(xì)胞癌的患者接受了Atezolizumab治療。另一項(xiàng)試驗(yàn)則由默克資助，370名患者接受了Pembrolizumab治療。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，患者對(duì)治療反應(yīng)良好，藥物耐受性良好。

在2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab作為晚期尿路上皮癌治療的一線藥物，Pembrolizumab則作為一線和二線藥物。

參考文獻(xiàn)：

1. Bellmunt J, De Wit R, Vaughn D J, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(11): 1015-1026.

2. Balar A V, Castellano D, O'Donnell P H, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(11): 1483-1492.

3. Balar A V, Galsky M D, Rosenberg J E, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10064): 67-76.

最近的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，免疫治療將在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療中發(fā)揮更大的作用。PD-1抑制劑，像Pembrolizumab和Nivolumab已經(jīng)被批準(zhǔn)為晚期NSCLC的二線療法，目前正在從未接受過化療的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在由默克公司資助的Keynote 024試驗(yàn)中，收錄了305名未治療的晚期NSCLC患者，他們被隨機(jī)分為兩組分別進(jìn)行Pembrolizumab治療或鉑類化療。Pembrolizumab作用于PD-L1，這種細(xì)胞表面蛋白能幫助PD-1識(shí)別并結(jié)合50％的腫瘤細(xì)胞。接受Pembrolizumab治療的患者不僅比接受化療的患者無進(jìn)展生存期更長（10.3個(gè)月 vs 6個(gè)月），而且他們的總體生存期也更長，副作用更少。

然鵝，這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)與由百時(shí)美施貴寶資助的CheckMate 026試驗(yàn)結(jié)果形成了對(duì)比。俄亥俄州立大學(xué)比較了晚期/復(fù)發(fā)性NSCLC患者的Nivolumab和鉑類化療。盡管Nivolumab的毒性比化療要小，但它并沒有改善無進(jìn)展生存期。

抗PD-L1抗體也作為晚期NSCLC的二線藥物進(jìn)行了研究。在羅氏和基因泰克資助的OAK試驗(yàn)中，加州大學(xué)戴維斯綜合癌癥中心的David Gandara團(tuán)隊(duì)收錄了850例已經(jīng)接受了鉑類化療晚期NSCLC患者，對(duì)抗PD-L1抗體Atezolizumab和化療藥物Docetaxel進(jìn)行了比較。Atezolizumab相比Docetaxel顯著提高了中位總生存率（13.8個(gè)月 vs 9.6個(gè)月）。

晚期非轉(zhuǎn)移性NSCLC患者不符合手術(shù)條件，通常采用常規(guī)化療和放療聯(lián)合治療，但療效不佳，治愈的可能性只有15%。在阿斯利康資助的PACIFIC試驗(yàn)中，709名接受了標(biāo)準(zhǔn)放化療的患者接受了抗PD-L1抗體Durvalumab，其無進(jìn)展生存期為16.8個(gè)月，安慰劑組為5.6個(gè)月，差異顯著。

參考文獻(xiàn)：

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1823-1833.

2. Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426.

3. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

激酶抑制劑索拉非尼和瑞格菲尼是之前晚期肝細(xì)胞癌(HCC)唯一的分子療法，而現(xiàn)在，免疫療法也將成為一種對(duì)抗疾病的策略。由百時(shí)美施藥公司資助CheckMate 040的 I/II期試驗(yàn)測(cè)試了Nivolumab對(duì)晚期HCC患者的效果，其中76%的患者以前接受過常規(guī)治療，主要是用索拉非尼。

一個(gè)國際研究小組評(píng)估了48名患者對(duì)Nivolumab劑量增加的反應(yīng)，然后用固定劑量的藥物治療另外214人。第一階段的試驗(yàn)中對(duì)治療的腫瘤反應(yīng)的客觀反應(yīng)率在為15%，在第二階段為20%，相比于索拉非尼(2-3%)和瑞格菲尼(7%)的前期試驗(yàn)，差異顯著。

在第一階段的試驗(yàn)中，總體生存期為15個(gè)月，相比之下，一線索拉非尼治療的試驗(yàn)不足11個(gè)月。在2017年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab作為晚期HCC的二線治療。預(yù)計(jì)在2018年10月將完成一項(xiàng)比較Nivolumab和索拉非尼在晚期HCC上的III期隨機(jī)試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

El-Khoueiry A B, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10088): 2492-2502.

PD-1抑制劑可以治療所有類型的癌癥，無論腫瘤在哪個(gè)部位，尤其是那些無法修復(fù)受損DNA的癌細(xì)胞。缺乏配對(duì)修復(fù)(MMR)的細(xì)胞有很高的突變率，這導(dǎo)致了許多突變蛋白的形成MMR缺陷的癌細(xì)胞比能夠修復(fù)自身DNA的細(xì)胞更容易識(shí)別和破壞免疫系統(tǒng)。在結(jié)直腸腫瘤中，只有5％存在MMR缺陷，但這部分腫瘤卻對(duì)免疫療法異常敏感。

在CheckMate 142的II期試驗(yàn)中，收錄了74名患有轉(zhuǎn)移性MMR缺陷的結(jié)直腸癌患者。他們之前都接受過其他治療，而在接受了PD-1抑制劑Nivolumab治療后，至少有69%的患者在12周內(nèi)控制住了癌癥。

在另一項(xiàng)由美國非營利性組織、默克等公司的資助下進(jìn)行的試驗(yàn)中，科研人員讓86名癌癥患者接受了Pembrolizumab治療。他們總共患有12種不同的實(shí)體瘤，但相同之處是，這些癌癥中都存在MMR缺陷。53%的患者對(duì)治療有反應(yīng)，21%的患者腫瘤完全退化。

在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nivolumab作為MMR缺陷結(jié)腸直腸癌治療的二線藥物。Pembrolizumab更是被批準(zhǔn)作為MMR缺陷的所有腫瘤的二線用藥，腫瘤位置不限！這也算得上是第一次對(duì)于癌癥“萬能藥物”的批準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

1. Overman M J, McDermott R, Leach J L, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1182-1191.

2. Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017: eaan6733.

本文編譯自：https://www./articles/d41586-017-08703-6