來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

    契合指南，早期聯(lián)合

越來越多的研究證明，早期積極控制血糖水平，對于提高血糖達(dá)標(biāo)率、減少不良反應(yīng)、改善糖尿病患者預(yù)后至關(guān)重要。

英國的前瞻性糖尿病研究（UKPDS）對3277例2型糖尿?。═2DM）患者進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)早期強化血糖控制，可以顯著降低血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險^【1】。在對糖尿病領(lǐng)域的經(jīng)典研究ACCORD、ADVANCE、VADT進(jìn)行回顧性分析后，均發(fā)現(xiàn)起始血糖控制較差時，會引起后期并發(fā)癥風(fēng)險的增加^【2】?；诖?，2018年美國糖尿病學(xué)會（ADA）、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）、美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）在最新版的指南中均推薦早期聯(lián)合以使血糖盡快達(dá)標(biāo)。

【1】UK Prospective DiabetesStudy(UKPDS)Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53.

【2】Del Prato S, et al. Diabetologia， 2009;52:1219–26.

基于此，2018年美國糖尿病學(xué)會（ADA）、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）、美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）在最新版的指南中均推薦早期聯(lián)合以使血糖盡快達(dá)標(biāo)。

二維聯(lián)合，協(xié)同互補

近年來，多項指南均推薦選擇機制互補的降糖藥物聯(lián)合使用，以最大程度發(fā)揮降糖作用。2015年ADA立場聲明中表明^【3】，不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合可達(dá)最大協(xié)同作用；2017年版中國2型糖尿病防治指南指出^【4】，一種口服藥治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可采用不同作用機制的藥物聯(lián)合治療；2018 AACE/ACE共識聲明指出，不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合更有利^【5】。

【3】Diabetes Care 2015;38:140–149. 

【4】中國2型糖尿病防治指南（2017版）.

【5】Endocr Pract. 2018;24(No. 1).

聯(lián)合用藥已逐漸成為臨床共識，但是如何選擇合適的藥物聯(lián)用，提高聯(lián)合用藥的安全性，為患者帶來長期獲益，一直是困擾臨床醫(yī)生的問題，而二甲雙胍與維格列汀聯(lián)合用藥（二維聯(lián)合）的出現(xiàn)，為我們帶來了新的曙光。

作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，維格列汀具有增強胰島β細(xì)胞功能，減少肝糖原生成，提高胰升糖素樣肽-1（GLP-1）的作用。此外，在人體試驗中已經(jīng)證實，維格列汀能夠改善α細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，高血糖時抑制胰高糖素分泌，低血糖時促進(jìn)分泌，從而減少低血糖事件發(fā)生的風(fēng)險。

而糖尿病的一線藥物二甲雙胍亦具有提高GLP-1、減少肝糖原生成的作用，還可以增強機體對葡糖的利用率^【6】。二藥聯(lián)合，在機制上可達(dá)到互補的效果；在臨床實驗中，療效同樣得到了證實。

【6】DeFronzo RA. Diabetes2009;58:773–795.

由北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授和解放軍總醫(yī)院潘長玉教授牽頭的多中心、開放、隨機、平行研究（VISION研究）^【7】，共納入3084例成人T2DM患者，按5:1比例隨機分為二維聯(lián)合組（二甲雙胍500 mg bid聯(lián)合維格列汀50 mg bid）與二甲雙胍增量組（1000 mg bid），治療持續(xù)24周。結(jié)果顯示，與二甲雙胍增量組相比，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀可以進(jìn)一步降低HbA_1c（-0.54% vs. -0.40%; 優(yōu)效P值=0.0002，非劣效P值＜0.0001）（見圖2）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)早期使用二維聯(lián)合方案相比于二甲雙胍增量方案，在不同基線HbA_1c中均有顯著療效，尤其是高基線（HbA_1c＞7.4%）亞組中前者降低血糖效果更為顯著。

【7】Ji LN,etal.Diabetes Obes Metab. 2016 Aug;18(8)775-82.

圖2：二維聯(lián)合較二甲雙胍增量組降低血糖效果更為顯著

研究人員又對其他DPP-4抑制劑進(jìn)行了臨床實驗，但目前發(fā)現(xiàn)只有維格列汀聯(lián)合二甲雙胍用藥，療效顯著高于二甲雙胍增量策略^【8,9】。維格列汀可以與DPP-4酶快速結(jié)合，緩慢解離，其對DPP-4的抑制率高達(dá)95.4%，高于其他DPP-4抑制劑。此外，維格列汀較西格列汀更顯著提高餐間活性GLP-1水平，抑制餐間和空腹胰高糖素水平^【10】。由天津代謝病醫(yī)院于德明教授牽頭發(fā)表的DPP-4抑制劑頭對頭研究發(fā)現(xiàn)，相較于沙格列汀和西格列汀，維格列汀降低空腹血糖效果更加顯著^【11】。

【8】Ji LN，et al. J DiabetesInvestin. g 2016; 7: 727–736. 

【9】Ji L，et al. Adv Ther. 2015Mar;32(3):201-15.

【10】Rizzo MR ,et al. Diabetes Care.2012;35(10):2076-82

【11】Li C J, et al. Diabetology & MetabolicSyndrome, 2014, 6(1): 69.

研究者們又進(jìn)行了其他藥物和二甲雙胍的聯(lián)合用藥實驗。一項涵蓋3118例患者的隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照實驗^【12】，將血糖控制不佳的T2DM患者隨機分配接受維格列汀50mg bid+二甲雙胍 ≥1500mg/d（n=1562），格列美脲（起始劑量2mg/d，逐漸增加至最大劑量 6mg/d）+二甲雙胍≥1500mg/d（n=1556）治療。隨訪2年以上發(fā)現(xiàn)，二維聯(lián)合與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍組相比，在療效相當(dāng)?shù)耐瑫r，低血糖風(fēng)險更少，且不增加患者體重，安全性更優(yōu)（見圖3）。在維格列汀與阿卡波糖最大劑量（100mg tid）治療T2DM的對比臨床實驗中^【13】，研究人員也發(fā)現(xiàn)，兩藥降糖同樣有效，但維格列汀治療組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。

【12】Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010;12:780–789.

【13】Pan C, et al. Diabet Med. 2008APr;25(4):435-41. 

 圖3：二維聯(lián)合較格列美脲聯(lián)合二甲雙胍組低血糖風(fēng)險更少，且不增加患者體重，安全性更優(yōu)

更強更穩(wěn)，更簡更省

二維聯(lián)合的卓越療效催生了二甲雙胍/維格列汀復(fù)方制劑（宜合瑞）。2014年12月，二甲雙胍/維格列汀復(fù)方制劑獲CFDA批準(zhǔn)在中國上市，2015年二甲雙胍/維格列汀復(fù)方制劑正式在中國商業(yè)上市。

研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍/維格列汀復(fù)方制劑對比相同劑量的二甲雙胍與維格列汀自由聯(lián)合，具有生物等效性；相比二甲雙胍增量，均可以顯著降低血糖控制不佳T2DM患者的HbA_1c，且相較于同類二甲雙胍/西格列汀復(fù)方制劑更能有效降低空腹血糖^【14】。

【14】G?ke R., et al. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):244-7.

此外，VISION等多項研究均發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療，患者的胃腸道耐受性良好，低血糖風(fēng)險低，且不會導(dǎo)致體重增加。

另外一項觀察性、前瞻性隊列研究^【15】，納入1763例起始應(yīng)用維格列?。ò纂p胍/維格列汀復(fù)方制劑）或治療不足6個月的T2DM患者，平均隨訪22.9個月后發(fā)現(xiàn)，堅持用藥者高達(dá)88.8%。在費用上，二甲雙胍/維格列汀復(fù)方制劑日治療費用比原研維格列汀和二甲雙胍之和低21%之多。

【15】Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224.

MCC批號GAL18031257 

有效期2019-04-08，過期資料，視同作廢